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Aplasia medular y hemoglobinuria paroxística nocturna
L. Yáñez, C. Dufour
APLASIA MEDULAR
1. Introducción
La aplasia medular adquirida (AM) es una enfermedad poco frecuente con una incidencia variable entre los 1,5-7 casos x 106/habitantes/año (Young, 2008) y que está originada, en la mayoría de los casos, por un fenómeno autoinmune frente a las células madre hematopoyéticas (Young, 2018).
2. Diagnóstico (DeZern, 2021)
- El diagnóstico de la AM se realiza en un paciente con pancitopenia, la cual debe comprender al menos dos de los siguientes valores, hemoglobina <10 g/dL con reticulocitos <60 x109/L si el recuento se realiza automatizado o <20 x109/L si el contaje se realiza de manera manual, neutrófilos <1,5 x109/L, plaquetas <50 x109/L y que presenta una médula ósea hipocelular (celularidad de la MO <25% en el estudio histológico) sobre la que, a través del estudio morfológico, de inmunofenotipo, genético e histológico se descartan otras causas tales como un un fenómeno infiltrativo tumoral o degenerativo, una hemoglobinuria paroxística nocturna, un síndrome mielodisplásico hipoplásico o una fibrosis medular.
- Adicionalmente, todos los pacientes candidatos a trasplante deben ser evaluados para descartar un fallo medular congénito. En pacientes jóvenes, se debe de realizar despistaje de una insuficiencia medular congénita (anemia de Fanconi, telomeropatías, síndrome de Shwachman-Diamond, anemia de Diamond Blackfan y déficit de GATA2) así como las nuevas alteraciones genéticas descubiertas recientemente (déficit de CTLA4, ADA2 y otras alteraciones inmunes congénitas) a través de la clínica, estudios bioquímicos y citogenéticos y/o moleculares ya que su diagnóstico tiene implicaciones terapéuticas y pronósticas. En pacientes adultos deberían ser estudiadas, cuanto menos, las alteraciones congénitas “clásicas” .
3. Clasificación
Según la profundidad de las citopenias, los pacientes con AM son clasificados en (Camitta, 1975):
- Aplasia medular grave (al menos dos de los siguientes valores):
- Neutrófilos <0,5 x109/L.
- Plaquetas <20 x109/L.
- Reticulocitos <20 x109/L.
- Aplasia medular muy grave (cumple los criterios de aplasia medular grave y cifras de neutrófilos más bajas):
- Aplasia medular no grave:
- Medula ósea hipocelular, pero no cumple los criterios de severidad de aplasia medular grave.
4. Tratamiento
- Hay dos opciones principales de tto. en la AM grave o muy grave. El alo-TPH ó el tratamiento inmunosupresor (TIS). A diferencia del TPH, los pacientes tratados con TIS no están curados de su enfermedad y están en riesgo de presentar falta de respuesta al tto., recaídas y evolución clonal hacia un SMD.
- El inicio de tto. de la aplasia medular no grave depende de la clínica del paciente y no se contempla el trasplante alogénico en primera línea.
5. Indicaciones de trasplante
- La decisión de utilizar como tratamiento de primera línea una TIS o un alo-TPH depende esencialmente de la edad del paciente y la disponibilidad de un donante HLA idéntico (Young, 2018).
- Asimismo, y de manera individualizada, se han de tener en cuenta otros factores tales como las comorbilidades asociadas, la severidad de la enfermedad en el momento de presentación y, en países en desarrollo, la posibilidad de administrar fármacos con alto coste económico.
- Todos los pacientes con AM grave o muy grave que se consideren candidatos a TPH, deben de ser tipados en el momento del diagnóstico (Iftikhar, 2021).
- En aquellos pacientes candidatos a TPH, que carecen de un familiar HLA idéntico y que inician TIS, debe iniciarse una búsqueda de DnE cuando se sospeche falta de respuesta al tratamiento (generalmente a los 2-3 meses del inicio del TIS) o si recae la enfermedad o si se detecta evolución clonal.
- Si se considera el TPH como primera opción, el tipaje del paciente y sus familiares debe de realizarse de manera urgente.
- En los pacientes con AM no grave, la realización de tipaje dependerá de la evolución del paciente.
- En la tabla se resumen las indicaciones de TPH en pacientes candidatos y recomendaciones del tipaje y búsqueda de donante no emparentado:
Figura 1
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[1] El límite de 50 años debe individualizarse en función del estado general del paciente y la presencia o no de comorbilidades. [2] Individualizar según las características del paciente y el centro.
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6. Cuestiones específicas del manejo de la enfermedad con potencial impacto en el TPH
- Despistaje de causa congénita a través de estudio de roturas cromosómicas, longitud de telómeros y panel NGS (DeZern, 2021).
- Se recomienda iniciar quelación de hierro cuando la cifra de ferritina es >1000 ng/mL (Killick, 2016).
- Con la finalidad de reducir el riesgo de aloinmunización (Treleaven, 2011) se deben transfundir productos irradiados previo al TPH, independientemente del uso de TIS previo.
- Profilaxis infecciosa (Höchsmann, 2013):
- Se recomienda uso de profilaxis antifúngica con azoles de espectro extendido en pacientes con AMG.
- El uso de profilaxis antivírica se recomienda en pacientes que reciben TIS.
- No se recomienda de rutina el uso de profilaxis antibacteriana ni profilaxis frente a P. jirovecii.
- Anticuerpos anti-HLA (Xu, 2019):
- En pacientes en los que el donante tenga disparidad HLA (DnE o haploidéntico) se debe de realizar despistaje de Ac. anti-HLA.
- Si existen Ac. anti-HLA y varios donantes, elegir al donante negativo para el antígeno al que va dirigido los Ac.
- Si el título de Ac. anti-HLA es elevado (>1000 MFI), buscar un donante alternativo o realizar desensibilización (ver capítulo 5.2).
7. Plataforma de trasplante
7.1. Donante, por orden de preferencia (Iftikhar, 2021)
- Familiar HLA idéntico, preferiblemente ABO compatible.
- DnE HLA idéntico (el ideal es un varón menor de 30 años, compatibilidad HLA 8/8 por alta resolución, CMV serológicamente idéntico o de bajo riesgo, compatible ABO). Algunos autores sugieren valorar la longitud de los telómeros leucocitarios del donante ya que cuanta mayor longitud mejor supervivencia (Gadalla, 2015).
- Donante haploidéntico (el ideal es joven, varón, preferible un hermano a un progenitor o hijo y el padre antes de la madre, compatible ABO, dispar frente a ligando KIR y NIMA).
- Cordón umbilical.
7.2. Fuente de progenitores hematopoyéticos
- La MO es, tanto en el TPH familiar HLA idéntico como en el DnE, la fuente de células progenitoras de elección, ya que se asocia a menor incidencia de EICR tanto aguda como crónica (Bacigalupo, 2012).
- La SP puede plantearse en acond. que llevan alemtuzumab y en el TPH haploidéntico, y es de elección en el trasplante singénico (Iftikhar, 2021). Asimismo, el uso de SP con DLT exvivo puede ser una alternativa a la MO (Sanz, 2020).
7.3. Celularidad a infundir (Iftikhar, 2021)
Debido al mayor riesgo de fallo de implante en la AM, se recomienda infundir dosis más altas que en otras patologías.
- Donante familiar y no emparentado: CD34+ ≥3 ×106/kg y CNT ≥3 ×108/kg.
- Donante haploidéntico: no hay cifras establecidas, pero se recomienda una dosis de CD34+ ≥3,5 ×106/kg si se utiliza MO y de 6 ×106/kg si se utiliza SP.
- SCU: CNT ≥4 ×107/kg.
7.4. Acondicionamiento (Iftikhar, 2021; GETH, 2019)
El tipo de acondicionamiento depende de la edad del paciente y el tipo de donante. No se incluyen esquemas con alemtuzumab ya que su uso está restringido al Reino Unido.
En la tabla, se indican los acondicionamientos recomendados según el tipo de donante y las características del paciente y/o centro:
| Donante | Característica | Acondicionamiento |
| Familiar HLA id. | <30 años | Cy 200 mg/kg + Timoglobulina 5-10 mg/kg |
| ≥30 años | Fluda 120 mg/m2 + Cy 120 mg/kg + Timoglobulina 5-10 mg/kg
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| DnE | | Fluda 120 mg/m2 + Cy 120 mg/kg + Timoglobulina 5-10 mg/kg
Si alto riesgo de rechazo se recomienda asociar ICT 2 Gy |
| Haplo | Con
ICT | Timoglobulina 4,5 mg/kg (0,5 mg/kg día -9; 2 mg/kg días -8,-7) + Fluda 150 mg/m2 + Cy 14,5 mg/kg x 2 días + ICT 2 Gy; CyPT 50 mg/kg x 2 d; Tacro + MMF |
| Sin ICT [1] | Timoglobulina 4,5 mg/kg (0,5 mg/kg día -9, 2 mg/kg días -8,-7) + Fluda 150 mg/m2 + Cy 14,5 mg/kg x 2 días + BuIV 3,2 mg/kg x 2 d; CyPT 50 mg/kg x 2 d, Tacro + MMF
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| TSCU | | Fluda 120 mg/m2 + Cy 120 mg/kg + Timoglobulina 2,5 mg/kg x 2 + ICT 2 Gy + Rituximab 150 mg/m2 día +5 |
| Singénico | | No hay datos específicos, si bien la infusión de PH sin acond. previo se asocia con mayor fallo de implante. Puede ser razonable utilizar el mismo esquema que en un donante familiar HLA idéntico ajustado a edad |
[1] Estudios recientes (DeZern, 2020; Arcuri, 2020) muestran el beneficio de añadir radioterapia a dosis bajas, disminuyendo el riesgo de fallo de prendimiento y mejorando los resultados. Hay muy poca experiencia con la sustitución de radioterapia por Bu.
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- En TPH de donante familiar y no emparentado, se recomienda la combinación de un ICN con MTX en pauta corta (+1, +3 y +6).
- En el TPH haploidéntico, se recomienda el uso de CyPT asociado a un ICN, generalmente Tacro y MMF.
- Según el acondicionamiento utilizado en el TSCU, se utiliza CsA sola, manteniendo niveles de 200 a 400 ng/mL, o se asocian además corticoides.
- En el TPH singénico, se recomienda el uso de CsA en monoterapia.
- A excepción del TSCU, se recomienda que los niveles de CsA estén entre 200 y 300 ng/mL y los niveles de Tacro en 10 ng/mL.
- El ICN debe ser mantenido en niveles durante los 9-12 primeros meses y realizar un descenso progresivo hasta retirada en 90 días, si no aparecen complicaciones.
8. Manejo posTPH: recomendaciones de seguimiento
8.1. Prevención de un SLP posTPH (SLPT)
- Los pacientes trasplantados por AM tienen mayor riesgo de desarrollar un SLPT que otros trasplantes, fundamentalmente aquellos que han recibido TIS previo.
- Se recomienda monitorizar carga viral de VEB durante al menos los 3 primeros meses posTPH.
- Se recomienda administrar rituximab profiláctico en aquellos pacientes que han recibido previamente TIS.
- Se recomienda monitorizar el quimerismo posTPH con técnicas de PCR.
- La monitorización de la quimera es esencial durante el período de retirada de la IS.
- En pacientes con AM, una quimera mixta estable no se relaciona con un mayor riesgo de recaída.
La tabla recoge las diferentes opciones de quimerismo que pueden observarse en un paciente con AM y su manejo (GETH, 2019):
Figura 2
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DON= donante. RE= receptor. Q= quimerismo. [1] Hay autores que en caso de citopenia leve recomiendan valorar al paciente mensualmente.
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8.3. Quelación hierro (Höchsmann, 2013)
- La terapia de quelación debe tenerse en cuenta en un paciente con anemia aplásica con niveles de ferritina sérica >1000 ng/mL.
- Se puede plantear el uso de flebotomías en pacientes en remisión después del alo-TPH y con sobrecarga de hierro.
- En caso de utilizar tto. oral, dentro de los diferentes quelantes, es deferasirox el más utilizado por su posología y perfil de seguridad.
9. Resultados (últimos 5 años)
| Donante | N | Edad | SRV Global |
| CIBMTR [1] (2005-2015) |
Familiar
HLA id. | 2471 | <18 años | 91% a 3 años |
| ≥18 años | 78% a 3 años |
| DnE | 1751 | <18 años | 78% a 3 años |
| ≥18 años | 68% a 3 años |
| DeZern (2011-2019) |
| Haplo | 37 | 25 años (4-69) [2] | 94% a 1 año [3] |
[1] Ver figuras anexas 1-4. [2] Mediana. [3] EICRa= 11% - EICRc= 8%. |
9.1. Resultados de acuerdo al CIBMTR
Figura 3
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Probabilidad de supervivencia tras alo-TPH en pacientes con aplasia medular <18 años en función del donante. Reproducido con permiso del CIBMTR. Phelan R, Arora M, Chen M. Current use and outcome of hematopoietic stem cell transplantation: CIBMTR US summary slides, 2020.
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Figura 4
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Probabilidad de supervivencia tras trasplante alogénico en pacientes con aplasia medular ≥18 años en función del donante. Reproducido con permiso del CIBMTR. Phelan R, Arora M, Chen M. Current use and outcome of hematopoietic stem cell transplantation: CIBMTR US summary slides, 2020.
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Figura 5
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Probabilidad de supervivencia tras trasplante alogénico en pacientes con aplasia medular <18 años en función del año de trasplante. Reproducido con permiso del CIBMTR. Phelan R, Arora M, Chen M. Current use and outcome of hematopoietic stem cell transplantation: CIBMTR US summary slides, 2020.
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Figura 6
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Probabilidad de supervivencia tras trasplante alogénico en pacientes con aplasia medular ≥18 años en función del año de trasplante. Reproducido con permiso del CIBMTR. Reproduced with permission from CIBMT. Phelan R, Arora M, Chen M. Current use and outcome of hematopoietic stem cell transplantation: CIBMTR US summary slides, 2020.
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10. Algoritmo de tratamiento (GETH 2019)
Figura 7
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HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA NOCTURNA
1. Introducción
La hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) es una enfermedad en la que la célula stem hematopoyética adquiere una mutación somática en el gen PIGA que impide la síntesis del glicolípido GPI necesario para el anclaje de proteínas que inhiben la acción del complemento, como son CD55 y CD59 (Brodsky, 2014).
Las manifestaciones clínicas de la HPN son variables y oscilan entre una anemia hemolítica no inmune, fenómenos trombóticos y el desarrollo de una insuficiencia medular (Brodsky, 2014). Adicionalmente, un 5% de los pacientes pueden desarrollar un SMD o LMA (Sun, 2020).
El diagnóstico de HPN se realiza a través de la sospecha clínica y/o analítica y se confirma con el estudio por citometría de flujo que confirma el déficit (Brodsky, 2014).
El tratamiento de la HPN depende de la clínica predominante, inhibidores del complemento en el caso de anemia hemolítica y TIS o TPH en el caso de que se desarrolle una insuficiencia medular (Brodsky, 2021).
2. Indicaciones de TPH
Las indicaciones de alo-TPH en la HPN son (Socié, 2017; Cooper, 2019):
- Anemia hemolítica o fenómenos trombóticos refractarios a tto. con inhibidores del complemento.
- Pacientes que desarrollan una insuficiencia medular, siguiendo las mismas indicaciones que en la aplasia medular adquirida.
- Transformación a cuadro neoplásico (SMD, LMA).
3. Cuestiones específicas del manejo con potencial impacto en el trasplante
- En pacientes con HPN asociada a insuficiencia medular se recomienda seguir las mismas recomendaciones que las mencionadas en el apartado de aplasia medular, a excepción del estudio de despistaje de enfermedades congénitas.
- Los pacientes con eventos trombóticos previos al TPH parecen tener mayor mortalidad (Peffault de Latour, 2012).
- El uso de eculizumab previo al trasplante no influye de manera negativa y puede mantenerse hasta el inicio del acondicionamiento (Cooper, 2019; DeZern, 2018).
4. Plataforma de trasplante
- Donante, por orden de preferencia:
- Donante HLA idéntico, familiar o no emparentado (Duarte, 2019).
- No hay estudios que comparen los resultados de DnE con disparidad y haploidéntico (Liu, 2020).
- Fuente de PH:
- Los resultados de SG con MO o SP son similares (Cooper, 2019; Peffault de Latour 2012).
- Acondicionamiento:
- No hay un acondicionamiento estándar en pacientes con HPN.
- En general, en los pacientes con HPN e insuficiencia medular asociada se siguen las mismas recomendaciones de acondicionamiento que en la AMG.
- En pacientes con HPN clásica, si no hay contraindicación, se suelen utilizar esquemas con agentes alquilantes (Bu o Treo) (Cooper, 2019; Markiewicz, 2020).
- Profilaxis de EICR:
- La profilaxis de EICR más utilizada es la combinación de ICN (CsA o Tacro), asociado a MTX en pauta corta y ATG.
5. Manejo posTPH: recomendaciones de seguimiento
- Al igual que en la aplasia medular, en ausencia de EICR, el ICN debe ser mantenido en niveles durante los 9-12 primeros meses y realizar un descenso progresivo hasta retirada en 90 días, si no aparecen complicaciones.
- Valorar si el paciente precisa quelación.
- En casos en los que en las primeras semanas persista el fenómeno hemolítico activo, puede utilizarse eculizumab (Cooper 2019).
6. Resultados
Figura 8
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FI= fallo de implante. [1] Peffault de Latour, 2012. [2] Markiewicz, 2020. [3] Cooper 2019. [4] Lee, 2017. [5] Liu, 2020. [6] DeZern, 2018. [7] Moderado/grave.
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7. Algoritmo de tratamiento
(Socié 2017; Cooper, 2019)
Figura 9
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