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Neoplasias mieloproliferativas crónicas
J.C. Hernández Boluda, D. McLornan, F. Cervantes
LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA (LMC)
1. Introducción
La LMC es una neoplasia mieloproliferativa con origen en una célula madre pluripotencial común a las tres series hematopoyéticas caracterizada por una intensa proliferación granulocítica, con leucocitosis marcada. Las células proliferantes presentan el cromosoma Filadelfia (Ph) y/o el reordenamiento BCR-ABL1, que da lugar a la síntesis de una proteína con actividad tirosinacinasa aumentada. Los aspectos básicos acerca de su diagnóstico, pronóstico y tratamiento se resumen en las Recomendaciones de la European LeukemiaNet 2020 (Hochhaus, 2020).
La supervivencia (SRV) actual de los pacientes con LMC en fase crónica (FC) tratados con inhibidores de las tirosinacinasas (ITK) y sin TPH es del 85% a los 10 años. Por ello, el alo-TPH ha dejado de ser el tto. de primera línea en estos pacientes. La mediana de SRV de los pacientes tratados con ITK en fase acelerada (FA) o crisis blástica (CB) es de 36 -48 meses y 6-9 meses, respectivamente.
2. Índices pronósticos de la LMC
Sokal (1984):
EUTOS (2011):
ELTS (2015) [1]:
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[1] EUTOS Long-Term Survival. Es el índice pronóstico recomendado por la European LeukemiaNet para su uso actual. |
3. Indicaciones de TPH
A pesar de los excelentes resultados con ITK, según datos del registro sueco (Lübking, 2019), un 10% de los pacientes diagnosticados de LMC en fase crónica (FC) con una edad <65 años serán sometidos a alo-TPH en los siguientes 5 años. Las indicaciones actuales de alo-TPH son:
Resistencia a ITK con mutación T315I con respuesta inadecuada/contraindicación a ponatinib [1]Resistencia a ITK de 2ª generaciónToxicidad hematológica recurrente con múltiples ITKFase acelerada (FA) inicial sin buena respuesta a ITKFA tras FC tratada con ITKCrisis blástica (CB) (tto. previo para obtener respuesta pre-TPH)Opción a considerar en pacientes muy jóvenes
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[1] Estudios recientes sugieren que asciminib, un inhibidor alostérico de ABL1, podría ser eficaz para el tratamiento de los pacientes con mutación T315I (Hughes, 2019).
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4. Aspectos específicos del manejo con potencial impacto en el TPH
Los estudios pre-TPH deben incluir, además de los habituales de todo TPH: citogenética en MO; Q-PCR de BCR-ABL en SP; Estudio mutacional del dominio catalítico de ABL1.
5. Plataforma del TPH
- El tipo de TPH sigue el orden habitual: Hermano HLA= >DnE 10/10 - 9/10 > Haplo > SCU.
- El acondicionamiento debe ser mieloablativo en pacientes de <50 años (Cy + ICT / Cy + BuIV / Fluda + BuIV ± TT) y AIR en los pacientes de 50-70 años (Fluda + BuIV ± TT). La intensidad del acond. se asocia al riesgo de REC.
- En los pacientes en FC se recomienda el empleo de progenitores de MO y en el resto de fases de SP.
- No existe una profilaxis de la EICR recomendada.
- Las profilaxis de la recidiva en SNC tan solo debe realizarse a los pacientes en CB linfoide.
6. Manejo posTPH
- Mantenimiento posTPH: a pesar de la falta de estudios prospectivos que confirmen la eficacia de esta estrategia, así como de una mejor definición de la dosis y duración del tratamiento, pueden emplearse ITK de mantenimiento en los pacientes que han tenido fases avanzadas. Aunque la información es limitada, en la mayoría de los pacientes que recaen se detecta la misma mutación de ABL1 presente antes del TPH (Egan, 2015). Por tanto, el estudio mutacional del gen ABL1 pre-TPH puede ayudar a la selección del ITK más adecuado para la profilaxis de la recaída.
- En los estudios a largo plazo posTPH, se recomienda la realización de Q-PCR de BCR-ABL en SP. La persistencia de enfermedad residual a nivel molecular (<0,1% Escala Internacional) en los primeros meses posTPH es frecuente y tiene un valor predictivo de recaída limitado, por lo que no debe inducir a cambios en el tto. (Arpinati, 2013). A los 6 meses posTPH, la negatividad de la Q-PCR se asocia a un riesgo de recaída muy bajo.
- Manejo de las recidivas posTPH: el tto. generalmente incluye un ITK que puede o no asociarse a ILD, en función de: fase de la LMC, tipo de recaída (hematológica, citogenética, molecular), momento de la recaída y presencia o antecedentes de EICR. La dosis inicial de linfocitos es de 1 x106 CD3+/kg (donante no familiar) ó 5-10 x106 CD3+/kg (familiar HLA idéntico), con escalada progresiva hasta obtención de respuesta (ver resultados en el apartado 7.1).
7. Resultados esperables con el TPH
7.1. Resultados esperables del TPH
Variables
| Resultados |
MRT al año
| 11%-45% (según número de factores de riesgo) |
REC (3 años) [1]
| FC: con DLT 60%-70% / sin DLT 7%-25% |
SRV (3 años)
| FC: 70%-90% [2] / Fases avanzadas: 30%-50% |
SLE (3 años)
| FC: 70%-90% / FA/FC2: 30%-60% / CB: 10%-20% |
[1] Los datos del CIBMTR muestran que la incidencia acumulada de recaída hematológica o citogenética a los 15 años en los pacientes en remisión a los 5 años posTPH es del 7% (Goldman, 2010). [2] Datos de series recientes. En series con seguimiento prolongado la SRV global a 15 años en pacientes trasplantados en FC es del 50% (Robin, 2005).
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-
La probabilidad de SRV, SLE y MRT en la LMC a los 5 años del TPH en función de los factores de riesgo (de 0 a 6) del EBMT score es:
Prob. 5 a.
| SLE (%) | SRV (%)
| MRT (%) |
0 [1]
| 60 | 72
| 20 |
1
| 60 | 70
| 23 |
2
| 47 | 62
| 31 |
3
| 37 | 48
| 46 |
4
| 35 | 40
| 51 |
5
| 19 | 18
| 71 |
6
| 16 | 22
| 76 |
Adaptado de Gratwohl, 1998, validado por Gratwohl, 2009. [1] Suma de factores de riesgo EBMT (edad, estado enfermedad, tiempo Diag-TPH, Tipo donante, relación sexo D-R). |
European Group for Blood & Marrow Transplantation - Allograft Risk Score (escala EBMT):
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7.2. Resultados del tratamiento de las recidivas posTPH
Respuesta a imatinib [1]
| Respuesta a ILD [2] |
FC: RCC 58% / RMC 37%
| SRV: 64% a 5 años |
FA: RCC 48% / RMC 33%
| SLE: 57% a 5 años |
CB: RCC 22% / RMC 11%
| EICR secundaria 44% (aguda: 38%; crónica: 17%) |
Tipo de recaída y factores de riesgo de REC
| SRV libre LMC y EICRa 5 a
(suma factores riesgo) |
Hematológica [3]
| 0% (3), 17% (2), 33% (1), 37% (0) |
Citogenética / molecular [4]
| 13% (2), 35% (1), 56% (0) |
[1] Datos del EBMT en 128 pacientes tratados con imatinib por recaída tras alo-TPH (Olavarria, 2003). [2] Datos del EBMT en 500 pacientes con LMC tratados con ILD por recaída tras alo-TPH (excluidas las CB, 5% recibieron imatinib concomitantemente) (Radujkovic, 2015). [3] Factores de riesgo: diferencia sexo donante/receptor, EICRc previa a la recaída, dosis inicial de ≥5 x107 CD3+/kg. [4] Factores de riesgo: EICRc previa a la recaída, intervalo TPH-ILD <1 año. |
Figura 1
Presiona sobre la imagen para ampliarla
Probabilidad de supervivencia en pacientes con LMC en distintas fases evolutivas en función del tipo de donante. Reproducido con autorización del CIBMT. Phelan, R., Arora, M., Chen, M. Current use and outcome of hematopoietic stem cell transplantation: CIBMTR US summary slides, 2020.
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MIELOFIBROSIS (MF)
1. Introducción
La mielofibrosis primaria (MFP) o secundaria a una trombocitemia (TE) o policitemia vera (PV) es una neoplasia mieloproliferativa crónica (NMPc) caracterizada por una proliferación predominante de megacariocitos y granulocitos en la MO que se acompaña de un depósito reactivo de tejido conectivo fibroso y de hematopoyesis extramedular. En su patogénesis juega un papel fundamental la activación constitutiva de la vía JAK/STAT.
La SRV mediana de la MF en fase crónica es de 7 años y en fase leucémica de 3-6 meses. No existen diferencias significativas entre la MFP y la derivada de la transformación de una TE o PV previa.
2. Indicación de TPH
El alo-TPH constituye la única opción curativa de la MF en la actualidad. A pesar de ello, en la práctica únicamente un 5%-10% de los pacientes con MF son trasplantados, debido a la avanzada edad de los enfermos (mediana 68 años) y a la elevada mortalidad del procedimiento.
La indicación de TPH debe establecerse de forma individualizada mediante la valoración de los índices pronósticos siguientes y el pronóstico del propio TPH.
2.1. Índices pronósticos de la MF
IPSS:
DIPPS:
DIPSS-plus
MIPSS70 y MIPSS70+ versión 2.0
MYSEC-PM. Aplicable a la MF secundaria
Índice pronóstico genómico individualizado [1]:
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[1] Recientemente diseñado para los pacientes con MFP y secundaria a TE/PV (Grinfeld, 2018). Este modelo tiene en cuenta el riesgo derivado de una serie de factores clínicos (edad, sexo, hemograma, tamaño del bazo, trombosis previa) y genéticos (cariotipo, mutaciones en 35 genes). Con ello, el modelo permite estimar la SRV y el riesgo de transformación leucémica de un paciente dado. |
2.2. Modelo pronóstico para el alo-TPH en MF (MTSS)
Factores desfavorables
| Puntos |
Edad >57 años
| 1 |
Karnofsky <90%
| 1 |
Leucocitos >25 x109/L
| 1 |
Plaquetas <150 x109/L
| 1 |
Mutación ASXL1
| 1 |
Genotipo JAK2+/triple negativo
| 2 |
Donante no familiar con disparidad HLA
| 2 |
SRV a 5 años:
Bajo riesgo (0-2 puntos): 83%
Intermedio (3-4 puntos): 64%
Alto riesgo (5 puntos): 37%
Muy alto riesgo (>5 puntos): 22% |
El TPH se considera indicado en pacientes con:
Edad <70 años y riesgo intermedio-2 o alto riesgo.A considerar en edad <65 años y riesgo intermedio-1 si: dependencia transfusional refractaria a tto. convencional, blastos SP >2% y/o citogenética adversa.El alo-TPH podría considerarse también en pacientes jóvenes de riesgo intermedio-1 “triples negativos” (sin mutación en JAK2, CALR y MPL) o con mutaciones somáticas de alto riesgo.
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3. Aspectos específicos del manejo con potencial impacto en el TPH
- Estudios pre-TPH: citogenética MO (o SP sin estimular); estudio mutacional de JAK2, CALR, MPL; Panel mieloide de NGS (para identificar mutaciones somáticas de alto riesgo); BMO; Ecografía abdominal.
- La esplenectomía ha sido empleada en ocasiones para acelerar el implante granulocitario y plaquetar. Con todo, en general no está recomendada debido a su elevada morbimortalidad y a la disponibilidad de otras opciones mejor toleradas (inhibidores de JAK). De igual modo no se puede recomendar la radiación esplénica ya que la experiencia es muy limitada y no se sabe si mejora los resultados.
- Si el paciente recibe Ruxolitinib: disminución progresiva en los días previos al inicio del acondicionamiento, última dosis el día antes (para evitar el síndrome de liberación aguda de citocinas).
- En caso de transformación a leucemia, debe administrarse previamente tto. de inducción a la remisión y sólo proceder al TPH en caso de quimiosensibilidad. La MF se asocia a un mayor riesgo de SOS que otras indicaciones, por lo que deben evitarse agentes hepatotóxicos en la medida de lo posible. Datos de series retrospectivas sugieren que el AIR con Mel se asocia a mayor MRT y menor tasa de REC que con Bu, sin diferencias en la SRV (Robin, 2016; Jain, 2019).
4. Plataforma del TPH
- Tipo de TPH: hermano HLA= > DnE 10/10-9/10 > Haplo > SCU. El alo-TPH de hermano HLA idéntico se ha asociado de forma consistente con mejores resultados que el de donante no relacionado. Se dispone de poca información acerca del uso de SCU o de progenitores de donante haploidéntico en esta indicación. En una serie de 35 pacientes adultos con TSCU referidos al EUROCORD, la MRT, SRV y SLE a los 2 años fue del 35%, 44% y 30%, respectivamente (Robin, 2014). En una serie reciente del EBMT de 56 pacientes adultos con TPH haploidéntico, la MRT, SRV y SLE a los 2 años fue del 38%, 56% y 43%, respectivamente, con una incidencia de fallo de implante primario y secundario del 9% y 13%, respectivamente (Raj, 2019).
- El acondicionamiento recomendado es mieloablativo en los pacientes <50 años (Fluda + BuIV ± TT). Si edad entre 50-70 años o <50 y HCT-CI ≥3 emplear AIR (Fluda + BuIV ± TT / Fluda+Mel).
- Se recomienda el empleo de progenitores de SP.
- Profilaxis EICR: ninguna especialmente recomendada.
5. Manejo posTPH
- Tratamiento de mantenimiento: no recomendado.
- Seguimiento del marcador citogenético / molecular en días +30, +100, +180, +270, +360 y cuando clínicamente indicado. En una serie de 30 pacientes con MF JAK2V617F, la detección de una carga mutacional >1% en el día +28 posTPH se asoció a una mayor incidencia de recaída y a una peor SRV (Lange, 2013). El estudio más amplio publicado hasta el momento incluyó una serie de 136 pacientes trasplantados con AIR en Hamburgo (Wolschke, 2017). La tasa de negativización de enfermedad residual molecular en el día +100 fue del 92%, 75% y 67% para los genotipos CALR, MPL y JAK2, respectivamente. Los pacientes con enfermedad molecular detectable en el día +100 tenían un mayor riesgo de recaída clínica a los 5 años (62% vs 10%, p<0,001).
- Quimerismo de subpoblaciones (mieloide y LT) en SP días +30, +100, +180, +270, +360 y cuando clínicamente indicado. En una serie de 82 pacientes del MD Anderson (Srour, 2019), la detección de quimerismo mixto mieloide (<95% del donante) en cualquier momento a partir del día +30 se asoció con un incremento del riesgo de recaída. Solo uno de los 47 pacientes con quimera mieloide completa recayó, frente a 33 que lo hicieron entre los 35 casos con quimerismo mixto. En una serie de 131 pacientes de Seattle (Deeg, 2020), la presencia de quimerismo mixto mieloide se asoció con peor SRV y mayor tasa de REC, mientras que el quimerismo mixto linfoide T se asoció con mejor SRV y menor incidencia de EICRa.
- Ecografía abdominal.
- BMO a los 3-6 meses y al año. Recomendable también a los 24 y 36 meses para evaluar la cinética de la respuesta y en caso de sospecha de recaída. El período de tiempo hasta la obtención de la remisión histo-hematológica es muy variable (mediana 6 meses; extremos 21 días - 23 meses). Cronológicamente, se ha descrito que en primer lugar se observa una normalización de la celularidad global con desaparición de los megacariocitos anómalos, a continuación, se reduce la fibrosis reticulínica y, más lentamente, se resuelve la osteosclerosis. En un estudio alemán que incluyó 57 pacientes, la persistencia de fibrosis medular de grado 2-3 en el día +100 se asoció a peor SRV (Kröger, 2014).
5.1. Fallo de implante e injerto deficiente
En un estudio del EBMT, la SRV a 5 años en pacientes con fallo de implante fue del 14% (Hdez-Boluda, 2021). Por el contrario, el injerto deficiente no parece asociarse a una peor SRV (Alchalby, 2016). Si se sospecha fallo de implante
(ver capítulo 4.1) realizar BMO, estudios de enfermedad residual citogenética/molecular, quimerismo de subpoblaciones.
Fallo implante primario
| Los factores de crecimiento hematopoyético son poco eficaces.Considerar la opción de segundo trasplante del mismo donante u otro alternativo.
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Fallo implante secundario
| Controlar potenciales factores desencadenantes (infección CMV, EICR activa, fármacos).Valorar la ILD ante persistencia de quimerismo mixto mieloide.En caso de fracaso de las medidas anteriores, considerar la opción de segundo trasplante del mismo donante u otro alternativo.
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Injerto deficiente
| Controlar potenciales factores desencadenantes (infección CMV, EICR activa, fármacos).Uso de agentes estimulantes hematopoyéticos según práctica local.En caso de quimera completa, considerar la infusión de células CD34+ seleccionadas del donante (boost), en fresco o criopreservadas, sin acondicionamiento previo.En casos seleccionados con esplenomegalia masiva se ha referido resolución del cuadro tras esplenectomía postrasplante.En caso de injerto deficiente grave refractario al tto., considerar un 2º TPH.
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5.2. Recaída posTPH, manejo
Si sospecha: realizar BMO, estudios de enfermedad residual citogenética/molecular, quimerismo de subpoblaciones, ecografía abdominal.
Definiciones de recaída tras TPH del CMWP del EBMT (McLornan, 2021) |
Recaída morfológica: a) reaparición de alteraciones características de MF en la BMO (aumento de celularidad, megacariocitos atípicos, incremento de la fibrosis); b) progresión de enfermedad: desarrollo de mielodisplasia, monocitosis, blastosis progresiva en SP/MO.Recaída citogenética: reaparición de un marcador citogenético de enfermedad en ausencia de criterios de recaída morfológica. Recaída molecular: reaparición de un marcador molecular de enfermedad en dos muestras de SP separadas al menos 28 días en ausencia de criterios de recaída morfológica.
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Consideraciones |
La persistencia de fibrosis medular estable durante el primer año posTPH no debe considerarse por sí misma como criterio de recaída/progresión de la MF.Ruxolitinib no tiene papel para prevenir la recaída. Su uso posTPH se limita al control de las manifestaciones hiperproliferativas en el contexto de recaída/progresión franca.Valorar la progresiva retirada de la IS.En caso de falta de respuesta, plantear la ILD. En una serie de 26 pacientes tratados con ILD por recaída morfológica (n=21) o molecular (n=5) se obtuvo un 39% de RC (Klyuchnikov, 2012). Las respuestas fueron duraderas, sin necesidad de tratamiento adicional. La mayoría de las respuestas se lograron tras la 3ª y 4ª infusión. La incidencia de EICRa II-IV fue del 12% y de EICRc del 36%. El desarrollo de EICRa y/o EICRc se asoció con una mayor probabilidad de respuesta.En caso de recaída franca refractaria a las medidas anteriores, considerar un segundo TPH del mismo donante u otro alternativo (ver resultados)
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6. Resultados
Variable
| Incidencia |
Fallo de injerto [1]
| 2%-28% |
Injerto deficiente [2]
| 17% |
MRT (5 años)
| 30%-40% |
Recaída (5 años)
| 20%-25% (mayor en AIR). Mielofibrosis transformada: 47% |
SRV (5 años) [3]
| 30%-65% |
SLE (5 años)
| 30%-55%. Mielofibrosis transformada: 26% (3 años) |
[1] Muy variable en distintos estudios. Mayor riesgo de fallo de implante que en otras indicaciones, incluso con AMA (Olsson, 2013). Factores desfavorables para el implante hematopoyético: osteosclerosis medular, esplenomegalia masiva y el uso de AIR, donante no familiar (sobre todo a partir de SCU) o con diferencias en el HLA. [2] Citopenias persistentes en al menos 2 líneas hematopoyéticas (N <1,5 x109/L, Hb <8,5 g/dL, plaquetas <30 x109/L) con quimerismo completo del donante en ausencia de infección CMV, EICR activa y recaída. En la experiencia de 100 casos con TPH AIR del grupo de Hamburgo (Alchalby, 2016) la incidencia de esta complicación fue del 17% (mediana de aparición 49 días, rango 24-99). Los factores de riesgo fueron la edad avanzada y la persistencia de esplenomegalia palpable >10 cm en el día +30 posTPH. [3] Los resultados de la serie más amplia de pacientes trasplantados con MF a partir de donante HLA idéntico proceden del EBMT (n = 2916; TPH 2000 – 2016; 63% DnE). La SRV, MRT y tasa de recaída a los 5 años fue del 50%, 37% y 26% (Hdez-Boluda, 2021). |
6.1. Resultados del segundo TPH según indicación
| Fallo implante
(n=67) [1] | Recaída
(n=121) [1] |
MRT a 3 años
| 47% | 31% |
Fallo implante al año
| 25% | 7% |
EICR aguda grado II-IV
| 25% | 22% |
EICR crónica
| 24% | 35% |
Incidencia REC a 3 años
| 23% | 25% |
SRV a 3 años
| 30% | 44% |
[1] Serie retrospectiva del EBMT (Nabergoj, 2021). |
Figura 2
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Probabilidad de SRV en una serie de 2916 pacientes con MF tras alo-TPH de donante HLA-id (período 2000-2016). Reproducido con autorización EBMT. |
Figura 3
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Probabilidad de supervivencia en 658 pacientes con MF y de otros síndromes mieloproliferativos (n= 407) receptores de un TPH de hermano HLA id. Reproducido con autorización CIBMT. Phelan, R., Arora, M., Chen, M. Current use and outcome of hematopoietic stem cell transplantation: CIBMTR US summary slides, 2020.
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OTROS SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS
Debe considerarse el alo-TPH en pacientes jóvenes con NMPc de mal pronóstico en las que no se disponga de ningún fármaco eficaz (actualmente, neoplasias mieloides con reordenamiento del gen FGFR1, LMC atípica, síndromes mielodisplásicos / mieloproliferativos inclasificables) (ver figura 3).
