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Otros linfomas agresivos
I. Zeberio
NEOPLASIAS DE LINFOCITOS T Y NK MADUROS
1. Introducción
La clasificación vigente de la OMS para linfomas (Swerdlow, 2016) considera las siguientes entidades nosológicas dentro de los linfomas agresivos las neoplasias de linfocitos T y NK maduros que incluyen:
Linfoma T periférico no especificado (LTP).Linfomas nodales con fenotipo T folicular Helper (TFH).
Linfoma T angioinmunoblástico (LTAI)
Linfoma anaplásico célula grande (LACG) ALK+ y ALK-.Linfoma T intestinal.Linfomas T hepato-esplénicos.Linfoma extraganglionar T/NK de tipo nasal/extranasal.
|
Se trata de un grupo enfermedades heterogéneas poco comunes (10-15% de los LNH) derivadas de linfocitos postímicos o LT maduros y células NK.
La mayoría se presentan en estadio avanzado. Las más frecuentes (>50%) son las presentaciones llamadas “nodales” (aunque pueden presentar también afectación extranodal) que incluyen el LTP no especificado, angioinmunoblástico y anaplásico de mejor pronóstico (ALK+ y ALK-).
Los subtipos extranodales son el linfoma T/NK nasal, paniculítico subcutáneo, asociado a enteropatía y hepato-esplénico. El pronóstico de estas entidades poco frecuentes es muy pobre y varía según la histología.
2. Pronóstico
Para establecer su pronóstico existen varios Índices específicos para linfomas T (PIT, mPIT, ITCLP), aunque el Índice Pronóstico Internacional ajustado a la edad (IPI) ha mostrado una utilidad similar y sigue siendo el más empleado.
International Prognostic Index (IPI):
|
El IPI (>2) junto con la edad (>40) son los factores de riesgo con mayor impacto en la supervivencia.
Un 30% de los pacientes con LACG ALK- presentan el reordenamiento DUSP22 asociado a mejor pronóstico y el 8% el reordenamiento p63 asociado a peor pronóstico.
El linfoma T/NK de tipo nasal cuenta con un índice pronóstico particular que tiene en cuenta el grado de infiltración local (PINK) e incluye como variables pronósticas: >60 a, estadio III–IV, afectación nodal a distancia y tipo no nasal. La viremia VEB en SP se correlaciona con la respuesta al tratamiento y la SG. El índice pronóstico PINK-E es un modelo que combina el índice PINK y la carga viral VEB.
3. Tratamiento de primera línea
El régimen más empleado en el LTP (tipo nodal) es el basado en CHOP. La adición de etopósido (CHOEP) en pacientes <60 años, candidatos a auto-TPH parece razonable. Un estudio alemán que incluye 8 estudios prospectivos muestra SLE a 3 a del 75% vs 51% en pacientes que recibían CHOEP y CHOP, respectivamente. El 60% de los pacientes tenían linfoma anaplásico, grupo que más se beneficia de la adición del etopósido (Schmitz, 2010). D’Amore en 2012 publicó su experiencia prospectiva con CHOEP confirmando los datos del grupo alemán.
El estudio Fase III ECHELON-2 que compara Brentuximab vedotina (BV) con CHP (Cy, vincristina, PDN) vs. CHOP en 452 pacientes con Linfoma-T maduro CD30+ en 1ª línea muestra mejora en la supervivencia libre de progresión (SLP) y SG en los pacientes que reciben BV+CHP sin un aumento de la toxicidad (70% de los pacientes presentaban un linfoma ALK) (Horwitz, 2019). Se prevé la aprobación de la combinación BV-CHP en pacientes con linfoma T anaplásico ALK+ IPI>2 y ALK-.
En pacientes con linfoma T/NK de tipo nasal localizados (IE-IIE) se utiliza tto. combinado de QT/RT. (Yamaguch, 2011, 2012, 2018; Zeberio, 2019). En pacientes con linfoma T/NK de tipo nasal avanzados y extranasal I-IV los regímenes intensivos basado en L-asparaginasa SMILE y Aspa/MTX/DXM tienen unos resultados prometedores con tasa de respuesta del 78% y RC del 45-61%, respectivamente.
4. Tratamiento de segunda línea en pacientes en recaída/refractarios (R/R)
El objetivo en pacientes con buen estado general y sin comorbilidades es conseguir una respuesta para poder consolidar con un auto-TPH (si no se ha realizado previamente) o un alo-TPH. Se emplean regímenes de QT de rescate basados en platino o gemcitabina (DHAP, ESHAP, ICE, GDP) o bendamustina.
En pacientes no candidatos a auto-TPH los regímenes de QT consiguen una alta tasa de respuestas, pero las recaídas son frecuentes. Por ello en estos pacientes los esquemas de rescate menos intensivos basados en agente único tipo lenalidomida, pralatrexate o romidepsina (indicaciones no aprobadas en España) empleados de forma continua o como mantenimiento son interesantes, aunque la tasa de respuestas es baja. En los estudios Fase II el pralatrexate y romidepsina mostraron una tasa de respuestas y RC del 29-38% y 11-16%, respectivamente.
Brentuximab vedotina está aprobado en nuestro país en pacientes con LT anaplásico en R/R en base al estudio Fase II que muestra respuestas del 86% y RC del 57% (Pro, 2017).
En una serie que incluye 7 pacientes con linfoma T/NK de tipo nasal y extranasal R/R, pembrolizumab ha mostrado datos de eficacia muy prometedores con tasa de respuestas del 100% y RC del 71%.
5. Indicación y momento del TPH
5.1. Auto-TPH en 1ª línea LTP
A pesar de no existir estudios aleatorizados, el auto-TPH en pacientes con buen estado general y enfermedad quimiosensible en RC1, excepto en LNH anaplásico ALK+/ALK- IPI<2, en una opción segura y factible. Los estudios retrospectivos, con todas sus limitaciones, sugieren un posible beneficio (10-15%) respecto a los datos históricos
(ver tabla 1 en apartado 7). Sin embargo, estos estudios no reportan los datos del grupo de pacientes no sometidos a auto-TPH. Existen varios estudios que analizan los datos de intención de tratamiento, pero su interpretación es compleja debido a resultados discrepantes. En el estudio prospectivo Fase II nórdico el 70% de los pacientes fueron sometidos a auto-TPH, con SLP a los 5 a. del 44% (d’Amore, 2012). Los pacientes con LNH anaplásico ALK-tuvieron una SLP y SG a los 5 a del 61% y 70%, respectivamente.
El estudio prospectivo multicéntrico no aleatorizado COMPLETE, analiza la supervivencia en pacientes con LTP en 1ª RC tras inducción sometidos o no a auto-TPH (Park, 2019). Los resultados no muestran mejora en SRV en el grupo sometido a auto-TPH. En cambio, el estudio uni y multivariante muestra que algunos subgrupos como los pacientes con LTAI o de alto riesgo (estadio avanzado y/o IPI intermedio-alto) se benefician del auto-TPH. La guía americana de recomendaciones de TPH en pacientes con LTP recomienda la consolidación con auto-TPH en 1ª línea (excepto en linfoma extranodal T/NK, tipo nasal localizado y LACG ALK+)
(ver figuras 1a y 1b en apartado 9).
No está claro el papel del auto-TPH en pacientes con LACG que han recibido inducción con BV+CHP. En el estudio ECHELON-2 la indicación de auto-TPH era a criterio de los investigadores. Los pacientes con LNH anaplásico ALK- que recibieron auto-TPH mostraron una SLP a 3 a del 80.4% vs. 57%, en aquellos pacientes no sometidos a auto-TPH. El papel del auto-TPH en primera línea se debe evaluar en estudios prospectivos aleatorizados.
5.2. Alo-TPH en 1ª línea LTP
Dos estudios prospectivos que analizan el papel del alo-TPH vs. auto-TPH en primera línea en base a la disponibilidad de donante no mostraron diferencias en SG o SLP (Schmitz, 2021). El mayor problema de ambos estudios fue el alto porcentaje de pacientes que progresaron y por tanto no pudieron recibir ninguna modalidad de trasplante. Por tanto, en la actualidad el alo-TPH no es una indicación en pacientes con LTP en primera línea.
Una excepción puede ser la indicación individualizada de alo-TPH en pacientes con Linfoma T hepato-esplénico. Aunque los resultados se deben interpretar con cautela, el estudio retrospectivo de EBMT (Tenese, 2016) que incluye 18 y 7 pacientes con linfoma hepato-esplénico sometidos a alo-TPH y TAPH, respectivamente, muestra que el alogénico puede conseguir un buen control de la enfermedad a largo plazo.
5.3. Auto-TPH en LTP R/R
Varios estudios retrospectivos muestran SG a 3 a del 39-69% en pacientes en REC y refractariedad sensible (≥RC2) sometidos a auto-TPH, aunque el beneficio es escaso en pacientes con IPI o PIT alto
(ver tabla 2 en apartado 7). Sin embargo, tan solo el 19% de los pacientes en con LTP R/R son sometidos a un trasplante, fundamentalmente debido a presencia de comorbilidades, mal estado general, o enfermedad quimiorefractaria.
El auto-TPH puede ser curativo en RC2 en un grupo de pacientes (50% LACG, 35-40% en casos seleccionados de otros subtipos de linfoma T nodal).
Los acondicionamientos empleados habitualmente son BEAM (BCNU, VP, Ara-C y MEL), BEAC (BCNU, VP, Ara-C, Cy) y menos común Cy + ICT.
5.4. Alo-TPH en LTP R/R
En pacientes con LTP primariamente refractario o en recaída tras auto-TPH el alo-TPH puede ser la única opción curativa y está indicado en pacientes con buen estado general hasta la edad de 65-70 años dependiendo de los centros.
Se debe iniciar la búsqueda de un donante familiar o no emparentado en el momento de la recaída/refractariedad.
5.5. TPH en linfomas NK
El TPH no está indicado en pacientes con linfoma T/NK de tipo nasal localizada en RC1.
Los pacientes con linfoma T/NK de tipo nasal avanzado (III/IV) o extranasal se consolidan con TPH en 1ª línea. Las guías actuales favorecen la consolidación con auto-TPH por una menor MRT. Sin embargo, no existen datos claros para recomendar el auto-TPH o el alo-TPH en 1ª línea y la indicación debe ser individualizada. Un estudio retrospectivo que incluye 47 pacientes sometidos a auto-TPH en 1ª línea y los compara con controles históricos muestra el máximo beneficio en pacientes de alto riesgo sometidos a auto-TPH (SG a 5 a 100% vs 51,2% en aquellos no sometidos a auto-TPH, p=0,0053) (Lee, 2008).
Diferentes estudios han mostrado que los pacientes con PET negatividad y ausencia de viremia VEB previo al auto-TPH, tiene una mejor SRV tras el trasplante.
El alo-TPH en 1ª línea sigue siendo una opción en casos seleccionados: CIBMTR publica el mayor análisis retrospectivo en 2017 que muestra SG, SLP y MRT a 3 a del 34%, 28% y 30%, respectivamente.
El auto-TPH está indicado en pacientes en recaída con enfermedad localizada; los pacientes en recaída con enfermedad avanzada o enfermedad refractaria se consolidarán con alo-TPH
(ver figuras 2a y 2b en apartado 9).
6. Plataforma de trasplante
Acondicionamiento:
- Debido a la alta MRT del AMA particularmente en pacientes que han recibió un auto-TPH previo o múltiples líneas de QT previas, se prefiere el AIR.
- Los esquemas de acondicionamiento más empleados son las combinaciones de un análogo de purinas Fluda (120-150 mg/m2) con un agente alquilante, Mel (140 mg/m2) o Bu (6,4 mg/kg, 2 días).
- En pacientes que reciben un TPH haploidéntico el más empleado es el de Baltimore basado en Fluda (150 mg/m2), Cy (29 mg/kg) e ICT (200 cGy).
Donante:
- Las estrategias de búsqueda de donantes y la disponibilidad de donantes está cambiando, ya que varios estudios muestran resultados superponibles cuando se emplean donantes haploidénticos o donantes familiares o DnE HLA idénticos (Kanate, 2016 CIBMTR; Ghosh 2016), con una menor incidencia de EICRc en los pacientes que reciben un donante haploidéntico.
- En términos generales se puede establecer el siguiente orden: familiar HLA idéntico > DnE HLA idéntico > familiar haploidéntico > DnE mismatch > SCU.
- En la selección entre un familiar haploidéntico y un DnE puede jugar un papel muy importante la urgencia del trasplante, las características del donante como la edad, el CMV, el sexo, etc. por lo que se debe hacer una selección de forma individualizada.
Progenitores:
Profilaxis EICR:
- Habitualmente se emplea la combinación de un ICN asociado a un fármaco antiproliferativo (MTX, MMF) o inhibidor de mTOR (Sirolimus) y CyPT en el caso del TPH haploidéntico.
7. Resultados
| Tabla 1: Estudios auto-TPH en RC1 en LTP |
Ref.
| n total / TAPH
| Subtipos histológicos (n)
| SLE auto-TPH / no auto-TPH
| SG auto-TPH / no auto-TPH
|
[1]
| 160
115
| LTP (62), LTAI (30), LACG ALK- (31), otros (39) | 44% 5 a. | 51% 5 a. |
[2]
| 48
20
| LTP (50), LTAI (23), LACG ALK- (17), otros (15) | 37% 3 a. 41% 3a. | 72% 3 a. 66% 3 a. |
[3]
| 232
84
| LTP (41), LTAI (21), LACG ALK- (17), LACG ALK+(19), LACG desc. (3) | NR | HR 1,21 (0,73-2,00)* HR 1,00 (0,59-1,72)** |
[4]
| 269
134
| LTP (29), LTAI (46), LACG ALK- (25) | 46,3% 5 a. 40,5% 5 a. | 59,2% 5 a. 60,4% 5 a. |
[5]
| 103
54
| LTP (54), LTAI (35), LACG ALK- (30), otros (16) | 38% 3 a.
| 70% 3 a.
|
[6]
| 119
36
| LTP (54), LTAI (35), LACG ALK- (30) | ALK-: 100% / 83% 2 a. LTAI: 68,8% / 41,2% 2 a. | 87,2% 2 a. 70,2% 2 a. |
LTP= linfoma T periférico. LTAI= linfoma T angioinmunoblástico. LACG= linfoma anaplásico de célula grande. [1] d’Amore, 2012 (retrospectivo). [2] Yam, 2016 (restrosp). [3] Cederleuf, 2017 (restrosp.). [4] Fossard, 2018 (retrosp.). [5] Schmitz, 2021 (prospectivo, compara TAPH/alo-TPH). [6] Parker, 2019 (prospec.). NR= no reportado. * Todos los pacientes. **Pacientes no ALK+.
|
| Tabla 2: Estudios retrospectivos auto-TPH en LTP R/R |
Ref.
| n
| Subtipos Histológicos (n)
| SLE auto-TPH
| SG auto-TPH
|
[1]
| 38
| LTP (30), LAIT (17), LACG ALK-, desconocido (34), otros (7) | 12% a 5 a. | 40% a 5 a. |
[2]
| 65
| LACG ALK- (24), LACG ALK+ (38), desconocido (3) | 64% 3 a.
| 73% 3 a.
|
[3]
| 18
| LTP (4), LAIT (6), LACG ALK- (3), LACG ALK-+ (3), otros (2) | 60,6% a 5 a. | 77,4% a 5 a.
|
LTP= linfoma T periférico. LAIT= linfoma angioinmunoblástico T. LACG= linfoma anaplásico de célula grande. [1] Chen, 2017. [2] Domingo-Domenech, 2019 (EBMT). [3] Roerden, 2019.
|
| Tabla 3: Estudios retrospectivos alo-TPH en LTP R/R |
Ref.
| n
| Subtip. histológ. | MRT
| REC
| SLP
| SG
|
[1]
| 84
| LTP (36), LTAI (20), LACG (18), otros (26) | 46% 5 a | 46% 5 a | 19% | NR |
[2]
| 126
| LTP (38), LTAI (21), LACG ALK-+ (4), LACG ALK- (13), otros (25) | 32% 3 a. (AMA)
27% 3 a. (AIR/ NMA)
| 32% 3 a.
(AMA)
40% 3 a. (AIR/ ANM)
| 36% 3 a. (AMA)
33% 3 a. (AIR/ ANM)
| 39% 3 a. (AMA)
52% 3 a. (AIR/ ANM)
|
[1] Wulf 2019, (AMA). [2] Smith, 2013 (ANM 74, NMA/AIR 45, desconocido 7; incluye 18 1ª RC, 23 1ªRP).
|
8. Terapia celular
Existen diferentes ensayos en marcha con terapia CAR-T frente a diferentes antígenos que se expresan en linfomas T.
El estudio Fase I con CAR-T frente a CD5 en 5 pacientes con LTP R/R como puente a TPH alogénico muestra que el procedimiento es seguro y no produce aplasia T. Otros estudios en marcha, incluido el liderado por el Dr. Briones del Hospital St Pau, analizan el papel de CAR-T frente a CD30, en pacientes con LTP y LACG y el papel de CAR-T frente a TRBC1 (receptor de la cadena beta del dominio constante I) en Linfomas T TRBC1+. Estos estudios ayudarán a clarificar el papel de la inmunoterapia CAR-T en el tratamiento de pacientes con LTP en R/R.
9. Algoritmos terapéuticos
Figura 1a
Presiona sobre la imagen para ampliarla
Recomendaciones TPH en LACG-ALK+ (adaptado de Kharfan-Dabaja, 2017). LACG-ALK+= linfoma de células T anaplásico célula grande ALK+ La flecha discontinua indica un grado de recomendación débil. [1] Individualizar: si >40 a. e IPI ≥3 valorar AUTO-TPH.
|
Figura 1b
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Recomendaciones TPH en LTP (adaptado de Kharfan-Dabaja, 2017). LTP-NE= linfoma T periférico no especificado. LACG-ALK-= linfoma de células T anaplásico célula grande ALK. [1] Individualizar: valorar no auto-TPH si IPI ≤2. [2] Si no auto-TPH como consolidación tras primera línea. La flecha discontinua indica un grado de recomendación débil.
|
Figura 2a
Presiona sobre la imagen para ampliarla
Recomendaciones TPH en LT/NK estadio localizado (adaptado de Kharfan-Dabaja, 2017). Las flechas discontinuas indica un grado de recomendación débil.
|
Figura 2b
Presiona sobre la imagen para ampliarla
Recomendaciones TPH en LT/NK estadio avanzado (adaptado de Kharfan-Dabaja, 2017). Las flechas discontinuas indica un grado de recomendación débil.
|
LINFOMA DE BURKITT
1. Introducción
Linfoma de célula B muy agresivo. En occidente supone 1-2% y 30-40% de todos los linfomas de adultos y niños, respectivamente. La OMS describe 3 variantes clínicas: endémico, esporádico (forma predominante en zonas sin malaria) y asociado a inmunodeficiencia (con niveles preservados de CD4). Cuando existe infiltración de MO>25% se denomina LLA-B madura o leucemia de Burkitt.
2. Pronóstico
Los factores pronósticos más importantes son la edad y el estado general, ya que los pacientes mayores o frágiles no toleran los tratamientos intensivos requeridos para la curación de la enfermedad. Otros factores como LDH elevada, estadio avanzado y afectación de SNC o MO se han asociado a pronóstico adverso.
3. Tratamiento de primera línea
Se basa en protocolos que incluyen dosis altas de Cy, MTX y Ara-C combinado con Rituximab (ajuste según edad, estadio y LDH). Algunos grupos han obtenido buenos resultados con R-EPOCH-DA , siendo una alternativa menos tóxica. La profilaxis de SNC es imprescindible y se basa en el empleo de Mtx y Ara-C a altas dosis y triple intratecal.
4. Tratamiento de segunda línea en pacientes en recaída/refractarios (R/R)
Las recaídas son poco frecuentes y ocurren antes de un año. Los ttos de rescate son poco eficaces con respuesta de entorno al 25%. Los regimenes que incluyen Rituximab, Ara-C, Ifosfamida o Cisplatino han mostrado cierta eficacia (R-ICE, R-VICI o R-ICI/ICN).
5. Indicación y momento del TPH
Teniendo en cuenta la baja incidencia del LB y los buenos resultados obtenidos con los tratamientos de 1ª línea basados en poliquimioterapia, el papel del TPH no se ha estudiado de forma prospectiva.
5.1. Auto-TPH en 1ª línea
En desuso en la actualidad en pacientes tratados con poliQT intensiva y Rituximab. Se podría valorar en RC1 de alto riesgo o con respuesta pobre al tratamiento.
5.2. Auto-TPH en R/R
En pacientes sin enfermedad en MO y respuesta a tratamiento de rescate (≥RC2). En niños y adolescentes datos de SG similar tras TASP y alo-TPH (Gross 2010).
5.3. Alo-TPH en 1ª línea
En desuso en la actualidad. Opción clínica/grado evidencia II en pacientes seleccionados de alto riesgo y donante HLA idéntico.
5.4. Alo-TPH en R/R
En REC y refractariedad sensible, ≥RC2, aunque datos retrospectivos muestran mejor supervivencia en pacientes en RC2 tras Auto-TPH que tras Alo-TPH.
6. Resultados
| Tabla 1: Estudio prospectivo auto-TPH en 1ªRC en LB |
Ref.
| n total
| Subtipos histológicos (n)
| SLE
| SG
|
[1]
| 27
| LB y LB like | 73% 5 a. | 81% 5 a. |
Tabla 2. Estudios retrospectivos auto-TPH/Alo-TPH en LB
Presiona sobre la imagen para ampliarla
[1] Maramattom LV (2013).
|
