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Hemoglobinopatías

C. Díaz de Heredia, M. Benítez
  1. 1. Introducción

  2. ANEMIA DE CÉLULAS FALCIFORMES:
  3. 1. Indicaciones de TPH
  4. 2. Aspectos relevantes pre TPH
  5. 3. Plataforma de TPH
    1. 3.1. Selección del donante y de la fuente de PH
    2. 3.2. Acondicionamiento
    3. 3.3. Profilaxis de la EICR
  6. 4. Seguimiento post TPH
    1. 4.1. Problemas precoces del TPH
    2. 4.2. Seguimiento del paciente a medio y largo plazo
  7. 5. Resultados
  8. 6. Algoritmo

  9. β TALASEMIA MAIOR:
  10. 1. Indicaciones
  11. 2. Aspectos relevantes pre-TPH
    1. 2.1. Factores de riesgo pre-TPH
    2. 2.2. Manejo pre-TPH
  12. 3. Plataforma de TPH
    1. 3.1. Selección del donante de PH
    2. 3.2. Selección de la fuente de PH
    3. 3.3. Acondicionamiento
    4. 3.4. Profilaxis de la EICR
  13. 4. Seguimiento posTPH
  14. 5. Resultados
  15. 6. Algoritmo


1. Introducción

Las hemoglobinopatías son defectos hereditarios de la hemoglobina (Hb) causados por mutaciones en los genes de la globina. Estas mutaciones dan lugar a una alteración estructural de la cadena de globina (drepanocitosis) o una disminución de la síntesis de las cadenas de globina (talasemias).

En nuestro país la prevalencia de talasemia a diferencia de otros países de la cuenca mediterránea era muy baja y la de drepanocitosis antes del año 2000 aún menor. Sin embargo, con las corrientes migratorias de los últimos 20 años ha aumentado de forma considerable.

Los objetivos del TPH en las hemoglobinopatías son:
  • Conseguir la independencia transfusional mediante una eritropoyesis suficiente derivada del donante, ya sea completa o parcial, manteniendo un quimerismo estable del donante (completo o parcial).
  • En pacientes con talasemia maior controlar la sobrecarga férrica y el daño orgánico secundario.
  • En pacientes con anemia de células falciformes (ACF) prevenir el daño orgánico.
El TPH es un tratamiento curativo de la enfermedad; las indicaciones del cual están en continua revisión. Se deben tener en cuenta por una parte la historia natural de la enfermedad, valorando la capacidad de manejo de la sobrecarga férrica en pacientes con talasemia y el desarrollo de daño orgánico en pacientes con drepanocitosis, los deseos del paciente y la toxicidad esperable con el TPH, que dependerá a su vez de la presencia de daño orgánico previo, la disponibilidad de un donante adecuado y del tratamiento de acondicionamiento.



ANEMIA DE CÉLULAS FALCIFORMES


1. Indicaciones de TPH



2. Aspectos relevantes pre-TPH

Antes del TPH se debe realizar una evaluación exhaustiva que valore el posible daño existente sobre los distintos órganos y tejidos:
  • Pruebas de función respiratoria.
  • Ecocardiografía.
  • Eco doppler transcraneal y angioRM cerebral.
  • Evaluación neuropsicológica (WISC).
  • Fondo de ojo.
  • Función renal.
  • Valoración de la sobrecarga férrica mediante ferritina y RM hepática. En niños >6 años muy transfundidos también puede estar indicada la medición del hierro cardíaco por RM.
Es importante el manejo del paciente previo al trasplante para evitar complicaciones durante el procedimiento:
  • Se recomienda el tratamiento con hidroxiurea con el objetivo de disminuir/frenar la hematopoyesis.
  • Es fundamental que el paciente presente niveles de Hb S peri-TPH <30%, para disminuir la posibilidad de crisis falciformes durante ese período. Para ello, en el caso que el paciente presente Hb <10 g/dL, se debe hipertransfundir al paciente o bien programar un recambio de hematíes en el caso de pacientes con Hb >10 g/dL.
  • Dado que la disfunción gonadal y la esterilidad son consecuencias a largo plazo del TPH, es importante aconsejar al paciente sobre las posibilidades de preservar la fertilidad. Debe hacerse antes de iniciar el tto. de acondicionamiento. El método más adecuado variará en función del género y de la edad del paciente. En niñas postpúberes se considera la criopreservación de óvulos, en prepúberes el método de elección es la criopreservación de tejido ovárico. En niños postpúberes se puede criopreservar el semen, en prepúberes, aunque algunos grupos criopreservan tejido testicular, esta opción todavía está considerada experimental.


3. Plataforma de TPH

3.1. Selección del donante y de la fuente de PH

  • El mejor donante es el hermano HLA id. y los mejores resultados se consiguen con MO. La SP no se considera una buena fuente de PH, por el mayor riesgo de EICRc. Los hermanos portadores pueden ser donantes. La utilización de SCU de un hermano HLA id. es una opción válida si la unidad de cordón tiene una celularidad adecuada. En caso de que la celularidad sea insuficiente se puede utilizar junto con MO del mismo donante ya que la coinfusión de SCU y MO puede mejorar el injerto granulocitario y plaquetar.
  • La posibilidad de encontrar un DnE HLA id. es baja y las tasas de fallo del injerto (FI) y de EICR aguda y crónica son altas. Actualmente no se considera la mejor opción de donante alternativo. Aunque la posibilidad de encontrar una unidad de SCU de DnE puede ser mayor, también se ha asociado a tasas muy altas de FI.
  • El TPH haploidéntico es actualmente la opción más prometedora en pacientes sintomáticos si no disponen de un hermano HLA id. Existen experiencias tanto con CyPT como con la manipulación (depleción T ex vivo) del injerto.
  • Tanto los TPH haploidénticos, de DnE y de SCU DnE deben hacerse preferencialmente en el seno de ensayos clínicos y por grupos con experiencia.

3.2. Acondicionamiento

  • En general, en niños sin comorbilidades importantes, se recomienda la utilización de AMA junto con ATG para disminuir el riesgo de FI. El régimen que ha sido más utilizado incluye Bu + Cy 4 dosis + ATG, con resultados de SG entre el 93%-97%, SLE 85%-91% y tasa de FI entre 7%-13%. Más recientemente se han utilizado regímenes basados en Bu o Treo + Fluda + TT + ATG con el objetivo de disminuir la toxicidad aguda y posiblemente a largo plazo, con resultados muy similares.
  • La utilización de AIR o ATR es especialmente atractiva para pacientes con comorbilidades significativas y daño somático pre-TPH. Están indicados en pacientes adolescentes >16 años y en adultos con la intención de disminuir la toxicidad a largo plazo. Los regímenes utilizados incluyen:
    • Fluda + Mel + Alemtuzumab.
    • Alemtuzumab + ICT 3Gy.
Con estos regímenes el riesgo de FI es superior que con AMA, pero está descrita una SLE del 86%.

3.3. Profilaxis de la EICR

Las recomendaciones para disminuir la EICR en estos pacientes son:
  • Uso de la MO en lugar de SP como fuente de PH en el TPH de donante hermano HLA idéntico.
  • Uso de ATG en el acondicionamiento.
  • Utilizar dos agentes IS. La combinación más utilizada es CsA y MTX en pauta corta en el caso del TPH de hermano HLA idéntico. Con ésta se reportan incidencias de EICRa del 10%-20% y de EICRc del 13%-22%. En pacientes que reciben Treo + Fluda + TT se utiliza fundamentalmente CsA y MMF.
  • La profilaxis de la EICR en el caso de TPH haploidéntico dependerá de la modalidad utilizada: CyPT a la que se añade una doble inmunosupresión con Siro y MMF, o DLT ex vivo y doble IS con CsA y MMF. Ambas suelen incluir ATG en el acondicionamiento.


4. Seguimiento posTPH

4.1. Problemas precoces del TPH

Además del rechazo del injerto y la EICR aguda las principales complicaciones precoces del TPH son las infecciones, el SOS y las complicaciones neurológicas.
  • Se puede considerar la profilaxis con defibrotide en pacientes muy transfundidos con sobrecarga férrica pre-TPH. En los pacientes que no reciben defibrotide en profilaxis se debe estar muy alerta de la aparición de signos de SOS e iniciar el tratamiento con defibrotide precozmente.
  • Las principales complicaciones neurológicas son el síndrome de leucoencefalopatía reversible posterior (PRES), las convulsiones y la hemorragia intracraneal. Para minimizar el riesgo de éstas se recomienda administrar profilaxis anticomicial con levetiracetam, mantener una cifra de plaquetas >50 x109/L, evitar la policitemia, tratar enérgicamente la HTA y mantener las cifras de magnesio dentro de la normalidad.

4.2. Seguimiento del paciente a medio y largo plazo

  • Es importante conocer que no es necesario tener una quimera completa 100% del donante para conseguir los objetivos del trasplante. Los pacientes que presentan quimerismo mixto estable presentan una evolución clínica satisfactoria sin sintomatología derivada de la enfermedad, y sin requerimientos transfusionales.
  • Se ha demostrado una estabilización e incluso mejoría de las funciones pulmonar, neurológica y en algunos niños, incluso en el crecimiento.
  • Los principales problemas a largo plazo son la disfunción gonadal y la esterilidad. Por este motivo se debe valorar la preservación de la fertilidad antes de iniciar el acondicionamiento.


5. Resultados


Figura 1
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6. Algoritmo


Figura 2
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β TALASEMIA MAIOR


1. Indicaciones

Los pacientes con β-talasemia maior requieren transfusiones regulares durante toda su vida que causan una sobrecarga férrica con disfunción orgánica progresiva. Con los tratamientos actuales y controles adecuados >80% de los pacientes superan la edad de 40 años. Sin embargo, dada la mejoría de los resultados del TPH no sólo de hermano HLA idéntico, sino también de DnE , se debe considerar a edades tempranas, antes de la aparición de sobrecarga férrica y complicaciones asociadas. Los resultados son mejores en pacientes menores de 16 años. A pesar de los avances en terapia génica, ésta no está ampliamente disponible en el momento actual.


2. Aspectos relevantes pre-TPH

La evaluación y manejo de los pacientes con β- talasemia maior pre-TPH debe ir encaminada a detectar y minimizar los factores de riesgo de toxicidad y FI.

2.1. Factores de riesgo pre-TPH

Los factores de riesgo de mala evolución son el número de transfusiones previas y la presencia de sobrecarga férrica y fibrosis hepática.
  • Un mayor número de transfusiones, con el consiguiente riesgo de alosensibilización, se asocia a mayor riesgo de fallo de implante.
  • La biopsia hepática permite determinar la sobrecarga férrica hepática y valorar si existe fibrosis y clasificar al paciente de acuerdo a la clasificación de Pesaro. Sin embargo, al tratarse de una técnica invasiva, ha sido sustituida por la RM.
La clasificación de Pesaro es importante para determinar el pronóstico y ajustar el tratamiento de acondicionamiento y profilaxis de EICR. Los pacientes clasificados como clase 3 de Pesaro tienen mayor MRT.
Grupos de riesgo: Clasificación de Pesaro
Clase 1

  • Quelación: regular

  • Hepatomegalia: No

  • Fibrosis: No

Clase 2 Presencia de 1 o 2 factores clínicos:
  • Quelación regular/irregular
  • Hepatomegalia: No/Sí
  • Fibrosis: No/Sí
Clase 3

  • Quelación: irregular

  • Hepatomegalia: Sí

  • Fibrosis: Sí

2.2. Manejo pre-TPH

  • Es fundamental optimizar la quelación de hierro pre-TPH.
  • Estos pacientes tienen una MO hipercelular y se debe suprimir la eritropoyesis aumentada mediante un régimen transfusional adecuado.
  • Cómo sucede en la ACF la disfunción gonadal y la esterilidad son consecuencias a largo plazo del TPH, por lo que se debe aconsejar al paciente sobre las opciones de cómo preservar la fertilidad.


3. Plataforma de TPH

3.1. Selección del donante de PH

  • El hermano HLA id continúa siendo hoy en día el donante de elección.
  • Respecto del DnE HLA id, con el tipaje HLA de alta resolución y una selección adecuada, los resultados son similares a la utilización de hermano idéntico, al menos en los grupos de menor riesgo (clase 1 y 2 de Pesaro). Se debe estudiar DPB1 puesto que se ha descrito que diferencias no permisivas en DPB1 en la dirección huésped contra injerto se asocian con mayor riesgo de recurrencia de talasemia.
  • La utilización de donantes haploidénticos se asocia con mayor rechazo del injerto y EICR. Las nuevas plataformas de manipulación del producto con depleción TCRαβ/CD19 de linfocitos o con la intensificación de la IS y la utilización de CyPT están consiguiendo mejorar los resultados.

3.2. Selección de la fuente de PH

  • La MO es la fuente de elección. Se aconseja infundir una celularidad adecuada, idealmente CN >5 x108/kg.
  • La SCU de hermano HLA idéntico es una buena alternativa a la MO de hermano HLA id. Si la celularidad de SCU es adecuada (CN >3,5 x107/kg) se puede utilizar como fuente exclusiva de progenitores. Si no es suficiente, se puede infundir conjuntamente SCU y MO del mismo donante. Se recomienda la recogida dirigida del cordón umbilical de hermanos sanos.
  • La SCU de DnE se asocia a alto riesgo de FI y MRT y no se recomienda en el momento actual.
  • La SP no se considera una fuente de PH adecuada por el mayor riesgo de EICRc.

3.3. Acondicionamiento

  • El acondicionamiento en pacientes con talasemia tiene que ser capaz de erradicar una médula ósea expandida por la eritropoyesis ineficaz y ser suficientemente inmunosupresor para permitir un injerto estable.
  • Durante muchos años los regímenes con Bu 14 dosis en 4 días y Cy 120-200 mg/kg en 2 o 4 días demostraron resultados excelentes en pacientes de Clase I y II. Los pacientes con clase III requerían la adición de azatioprina, hidroxiurea y fludarabina.
  • Actualmente se intenta reducir la toxicidad del procedimiento utilizando Treo en vez de Bu, Fluda en vez de Cy y añadiendo TT para favorecer el injerto.
  • La ATG es administrada en los pacientes que reciben TPH de DnE y en aquellos con alto riesgo de FI.

3.4. Profilaxis de la EICR

Los pacientes recibirán dos IS con la finalidad de disminuir el riesgo de EICR.
  • CsA o Tacro junto con MTX.
  • En aquellos pacientes de alto riesgo en los que no se quiera utilizar MTX, éste se sustituirá por MMF o PDN.


4. Seguimiento posTPH

  • La complicación más relevante es el FI o rechazo. Para disminuir este riesgo es muy importante la preparación pre-TPH, con un régimen transfusional adecuado, adaptar el régimen de acondicionamiento a la clase de riesgo del paciente e infundir una celularidad adecuada.
  • La sobrecarga férrica continúa siendo un problema tras el TPH, con casos de fibrosis hepática años después de un TPH, es por ello que el manejo adecuado de la sobrecarga férrica también es importante en esta fase. Tanto las sangrías como el deferasirox han demostrado su utilidad para reducir la sobrecarga férrica posTPH.
  • Los principales problemas a largo plazo son la disfunción gonadal y la esterilidad. Por este motivo se debe valorar la preservación de la fertilidad antes de iniciar el acondicionamiento.


5. Resultados


Figura 3
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MSD= Hermano HLA id. MFD= Familiar HLA id. MMFD= Familiar no HLA id.


6. Algoritmo


Figura 4
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