• Glicoproteína de membrana presente en células mieloides maduras, con expresión mínima en la célula madre hematopoyética (HSC).

• Positivo en aproximadamente el 96% de la LMA del adulto y el 81% de la LMA pediátrica (>75% de las células CD33+), con expresión preservada en la recaída (Haubner, 2019).

• Utilidad como diana en LMA validada por la aprobación de gemtuzumab ozogamizina.

• Los principales ensayos clínicos se recogen en la tabla adjunta (Walter, 2007).

• Algunos estudios pre-clínicos muestran efectos deletéreos del CAR-T frente a CD33 sobre la HSC, una mieloablación prolongada (por lo menos, durante el tiempo que persiste el CAR-T). Se ha tratado de evitar esta potencial mieloablación mediante el alo-TPH secuencial, empleando PH modificados sin expresión de CD33 mediante CRISPR en modelos murinos y de primates. Este abordaje evita la toxicidad, pero no previene la recaída CD33 negativa (Kim, 2018).

• Una de las posibles toxicidades on-Target/off-Tumor es la toxicidad hepática por la expresión de CD33 en las células de Kupffer (Kenderian, 2015).

• Receptor α de la interleucina (IL)-3, un receptor de alta afinidad para el stem cell factor (SCF), una proteína que mantiene el crecimiento y supervivencia de la LMA y se asocia a una peor SG y SLP en pacientes de pronóstico intermedio.

• Positivo en aproximadamente el 97% de los pacientes (>20% de blastos CD123+), con mayor expresión en las LSCs (Haubner, 2019).

• Utilidad como diana sugerida por la aprobación de tagraxofusp-erzs (Ac. conjugado, anti-CD123) en la neoplasia de células blásticas dendríticas plasmacitoides consiguiendo respuestas completas de hasta el 73% (Pemmaraju, 2019).

• En LMA el uso de Ac. conjugados frente a CD123 ha demostrado menos eficacia, a expensas de toxicidad relevante a nivel hematológico y neurológico.

• Los efectos adversos parecen estar en relación con la expresión de CD123 en los PH y en las células endoteliales.

• Ac. de afinidad dual CD123xCD3 han mostrado mejores resultados en LMA, por lo que es una vía de investigación abierta en la actualidad (Montesinos, 2021).

• Algunos estudios con CAR-T frente a CD123 han conseguido respuestas completas (ver tabla), pero con toxicidad significativa.

• Molécula similar a la lectina tipo C (CLL-1). Es un receptor de glicoproteína transmembrana sobreexpresado en los blastos de la LMA del 80% de los pacientes adultos y la mayoría de los pediátricos.

• Mayor expresión en las LSCs respecto a los PH normales (Haubner, 2019).

• Actualmente se están llevando a cabo ensayos clínicos fase I/II, con CAR-T frente a CLL-1 con dominios de señalización CD28, 4-1BB o ambos, tras haber comprobado su eficacia en modelos murinos de LMA.

• Un ensayo clínico ha reportado RC en tres pacientes pediátricos tratados con CAR-T frente a CLL-1, dos de los cuales alcanzaron EMR negativa y posteriormente fueron sometidos a alo-TPH con buenos resultados a medio plazo (Zhang, 2021).

• Grupo de proteínas transmembrana o proteínas ligadas a glicofosfatidilinositol con expresión limitada en tejido sano, pero sobre expresada en tumores sólidos y en situaciones de estrés celular, cuyo mRNA es detectable en pacientes con LMA (Raulet, 2013).

• Las respuestas con CAR-T en ensayos fase 1 han sido limitadas. En la cohorte de mayor tamaño (22 pacientes), un paciente obtuvo respuesta completa morfológica, procediendo posteriormente a alo-TPH con CR mantenida a largo plazo (Sallman, 2018).

• Dado que se produce regulación positiva transitoria de ligandos de NKG2D en los CAR-T activados, un problema de este CAR-T es el fratricidio (citotoxicidad de unas células CAR-T frente a otras).

• Esta diana ha sido usada en algunas neoplasias sólidas, tanto CAR-T (preclínico) como CAR-NK (clínico) en neoplasias de ovario, osteosarcoma y sarcoma de Ewing.

• Proteína transmembrana expresada fisiológicamente de forma exclusiva en células B.

• Puede haber expresión aberrante en LMA core binding factor (CBF) (inv16, o t(8;21)) (van Solinge, 2018).

• Existe un caso reportado de respuesta a CAR-T frente a CD19 en un paciente de estas características, con una LMA refractaria primaria en recaída precoz post alo-TPH (Danylesko, 2020).

• El papel de esta diana está muy limitado a LMA CBF, que sin embargo es un grupo de buen pronóstico y que habitualmente responde tanto a quimioterapia como al alo-TPH en situación de recaída.

• Se ha propuesto la combinación de dos antígenos para aumentar la eficacia de estos CAR-T, proponiéndose diversas estrategias:

• Diferentes poblaciones de CAR-T infundidos de forma simultánea (CAR-T cocktail).

• Células que expresen un CAR con múltiples regiones de unión al antígeno (CARs en tandem).

• Células que expresen múltiples CARs diferentes (CARs combinados).

• La combinación de CLL-1 y CD33 es capaz de cubrir hasta el 94% de todos los blastos y LSCs en LMA pediátrica (Willier, 2021).

• En un ensayo clínico reciente con un CAR-T combinado CLL-1 y CD33 se reportó RC en 7 de 9 pacientes, con 6 procediendo a alo-TPH posterior (Liu, 2018).

• Todos los pacientes presentaron toxicidad, incluyendo CRS y pancitopenia grado 4, pero sin mortalidad asociado.

• Otras moléculas diana que se están probando en ensayos clínicos con CAR tanto T como NK, autólogo y alogénico incluyen: TIM 3, CD7, CD38, CD44v6 (isoformas asociadas a tumores), Lewis-Y.

• Constructo: 41BB.CD3 ζ (células T auto).

• LD: no.

• Mejor respuesta: RP.

• Toxicidad: fiebre (G4), leucopenia (G4).

• Constructo: CD28.4-1BB.CD3 ζ (células NK-92).

• LD: Ara-C 2 g/m² y MTZ 8 mg/m²/día.

• Mejor respuesta: RC (1), Progresión (2).

• Constructo: 41BB.CD3 (células T alo, pre alo-TPH).

• LD: regímenes variables con terarubicina, teniposido, Fluda 50 mg y Bu.

• Mejor respuesta: RCi.

• Toxicidad: CRS (G3), fístula anal (G4), EICR (G4, causa de la muerte).

• Constructo: 41BB.CD3 ζ en vector mRNA (células T auto).

• LD: Cy 1g/m² o no linfodepleción.

• Mejor respuesta: sin respuesta.

• Toxicidad: CRS (G1-4).

• Constructo: CD28.CD3 ζ (células T alo y auto).

• LD: Fluda y Cy (NR).

• Mejor respuesta: RCi, EMR- (1), RC, EMR- (1), RC, EMR+ (1), RC (1), progresión (1), enf, estable (2).

• Toxicidad: CRS (G1-2), linfopenia (G3), trombopenia (G3), neutropenia febril (G3), sepsis (G4), cefalea (G1-2).

• Constructo: CD28.CD27. CD3 ζ.

• LD: Fluda 30 mg/m² y Cy 900 mg/m².

• Mejor respuesta: RC, EMR- (2), RC, EMR+ (1).

• Toxicidad: CRS (G1-3), pancitopenia (NR).

• Constructo: CD3 ζ.

• LD: Fluda 30 mg/m² y Cy 300 mg/m².

• Mejor respuesta: RC (1), RP (1), enf. estable (6), NR (14).

• Toxicidad: ICANS (G3), CRS (GR).

• Constructo: CD28.CD3 ζ.

• LD: Fluda 25 mg/m² y Cy 300 mg/m².

• Mejor respuesta: RC.

• Toxicidad: CRS (NR).

LD= linfodepleción. Ara-C= citarabina. CRS= síndrome liberación de citoquinas. G1-4= grado de toxicidad.

• CD5 es un regulador negativo de la señalización del TCR y está involucrado en promover la supervivencia del linfocito T normal y maligno.

• Presente en aproximadamente el 80% LLA-T y linfomas T, así como algunos linfomas B. En células sanas su expresión está restringida a timocitos, células T periféricas y una subpoblación minoritaria de linfocitos B.

• CD5 se internaliza tras la unión con anticuerpos, por lo que ha sido empleado como diana de Ac. conjugados con inmunotoxinas en el tto. de linfoma T cutáneo y LLA-T (Bertram, 1986).

• Estudios pre-clínicos con CAR-T de segunda generación han mostrado su citotoxicidad frente a células tumorales T in vitro e in vivo en modelos murinos, con toxicidad limitada sobre linfocitos T activados normales, y con escasa destrucción del CAR por internalización del CD5(R. Walter et al., 2007) (Mamonkin, 2015).

• Se está llevando a cabo un ensayo clínico con un CAR CD5/CD28 para LLA/linfoma T en Baylor College (estudio MAGENTA, NCT03081910) del que todavía no tenemos resultados clínicos.

• Glicoproteína de membrana expresada por la mayor parte de células T periféricas, NK y sus precursores, sirviendo de molécula co-estimulatoria que ayuda a la activación T y a la interacción con otros elementos de la inmunidad.

• Más del 95% de LLA/linfoma linfoblástico expresan CD7, así como algunos linfomas T periféricos (Cooper, 2019).

• Varios grupos han realizado estudios preclínicos con CAR-T-CD7, resultando todos ellos en fratricidio fulminante en el proceso de expansión, poniendo de manifiesto la necesidad de eliminar la expresión de CD7 (Gomes-Silva, 2017).

• Tras este proceso se ha conseguido eficacia in vivo e in vitro frente a tumores CD7+, si bien con toxicidad sobre linfocitos T y NK CD7+.

• Se está llevando a cabo un ensayo clínico con un CAR-T-CD7 en Baylor College (estudio CRIMSON , NCT03690011).

• Molécula restringida al sistema hematopoyético, y específicamente a linfocitos T y timocitos. Expresada en la mayor parte de linfomas T maduros, y un subgrupo de LLA-T.

• Esta y otras estrategias dirigidas frente al TCR deben ser abordadas con precaución, por el riesgo asociado de rechazo del producto de infusión por parte de los linfocitos T del paciente mediante su activación.

LLA-T/L= leucemia/linfoma linfoblástica aguda T. LTP-NOS= linfoma T periférico, “not otherwise specified”. LTAI= linfoma T angioinmunoblástico. T-NK= linfoma T/NK extranodal. LCGA= linfoma anaplásico de célula grande. LTC= linfoma cutáneo T.