Infecciones por herpesvirus

El CMV (herpes virus tipo 5) es un virus DNA de doble cadena perteneciente a la subfamilia betaherpesvirus.
El CMV fue durante décadas el agente causante de mayor mortalidad en el TPH (aprox. 1/5 receptores de un alo-TPH moría por enfermedad por CMV). En la actualidad, esta cifra ha disminuido notablemente y está en torno al 1%-2% (de la Camara, 2016).
La disminución de la mortalidad por CMV en el TPH es la consecuencia de una mejor prevención de la enfermedad por CMV y no de avances significativos en su tratamiento.
A pesar de esta menor mortalidad, el CMV sigue siendo teniendo una gran importancia en el TPH, debido fundamentalmente a 4 hechos:

El desarrollo de enfermedad tardía por CMV (después del día +100 posTPH).
Los denominados efectos indirectos del CMV (ver apartado 7).
Incremento de modalidades de TPH asociadas con mayor frecuencia de reactivaciones de CMV (depleción in vivo con alemtuzumab, auto-TPH con manipulación del inóculo, TPH con diferencias antigénicas) lo que obliga a ttos. repetidos o prolongados con antivirales asociados con efectos secundarios clínicamente importantes (neutropenia y nefrotoxicidad, fundamentalmente).
Incremento de la edad en los receptores de alo-TPH, lo que aumenta el porcentaje de pacientes sero(+) a CMV, junto con el incremento de donantes más jóvenes CMV sero(-), lo que resulta en aumento de TPH con donantes sero(-) en receptores sero(+) lo que se asocia a más complicaciones por CMV (retraso en la reconstitución inmune, reactivaciones de repetición del CMV, recurrencia tardías y desarrollo de enfermedad por CMV, y menor SRV.

2. Incidencia [1]

Tipo de TPH	Serología (D) – (R)	Infección CMV [2]	Enf. CMV
Alo-TPH	R sero(+) R sero(–)/D sero(+)	40-50% 20-30%	2-4%
Alo-TPH	R sero(–)/D sero(–) [3]	1-3%>	≈0%
Auto-TPH [4]		20-40%	<1%
TPH singénico		40%	≈0%

D= donante. R= receptor. [1] Excluyendo los TPH de muy alto riesgo: haploidénticos, cordón. [2] CMV detectado en sangre. [3] Con soporte hemoterápico adecuado: sangre CMV(–) o sangre no testada para CMV pero leucodeplecionada (con ≥3 log de reducción). [4] La enfermedad por CMV es muy poco frecuente en el auto-TPH pese a una incidencia relativamente alta de infección, salvo en aquellos casos con depleción CD34 o TIS previo intenso (alemtuzumab, fluda, cladribina).

3. Infección / Reactivación / Enfermedad

Infección:

La seroprevalencia en la población general varía según los países y el nivel socioeconómico (40%-100%). En España el 70% de la población es sero(+).
En los sero(-) la infección se produce por transmisión del virus desde otras personas o bien a través del soporte hemoterápico o de los PH infundidos (ver apartado 3.1).
Todos los herpesvirus tienen la característica de establecer un estado de infección latente de por vida tras producirse una infección aguda. Por tanto, “una vez infectado, siempre infectado”. De ello se deriva una característica fundamental de las infecciones por herpesvirus: la sero(+) frente a los distintos herpesvirus en el TPH no se debe interpretar como situación de protección frente a dichos virus, a diferencia de lo que ocurre con otras infecciones. Esto es así porque en el caso de los herpesvirus la presencia de Ac. séricos indica que el paciente ha tenido contacto con el virus y por tanto tiene el virus en su organismo. Es más, la seropositividad se debe considerar como uno de los principales factores de riesgo para el desarrollo de infección posTPH.

Reactivación:

El estado de latencia depende, entre otros factores, de un delicado equilibrio entre la respuesta inmune y el virus.
Durante la inmunosupresión posTPH se produce con frecuencia una reactivación del CMV latente en los pacientes sero(+). Dicha reactivación suele producirse entre el implante y el día +100, variando en función del tipo de TPH y de las complicaciones del mismo y su tto., no siendo infrecuentes hoy en día las reactivaciones tardías (>100 días).

Enfermedad:

Es conveniente recordar que infección no es sinónimo de enfermedad. El desarrollo de infección es condición necesaria pero no suficiente para el desarrollo de enfermedad. La infección por CMV, incluso la detectada en sangre es muy frecuente (30%-60%), pero afortunadamente la enfermedad por CMV no (5%).
El diagnóstico de enfermedad es un ejercicio clínico que lo realiza el médico en base a unos datos de laboratorio y hallazgos clínicos. El laboratorio diagnostica la presencia o ausencia de infección, pero no la presencia de enfermedad. Incluso el hallazgo de células con inclusiones virales típicas no es diagnóstico “per se” de enfermedad (ver apartado 5).

3.1. Tipos de infección

Se diferencian los siguientes tipos de infección (Ljungman, 2017):

Infección activa: aislamiento del virus o la detección de proteínas virales o DNA/mRNA del CMV en cualquier líquido o tejido del cuerpo.
Infección primaria: detección del CMV en un individuo que previamente era CMV sero(-).
Infección recurrente: nueva detección de CMV (al menos 4 sem después de controlar la primera infección) en un paciente que previamente ha tenido una infección documentada. Puede ser el resultado de la reactivación de un virus latente (endógeno) o de una reinfección (exógeno).
Reactivación: se define por la detección de una cepa de CMV igual que la que causó la infección original.
Reinfección: detección de una cepa distinta.
Viremia: aislamiento de CMV por cultivo de la sangre (estándar o shell-vial), técnica raramente empleada hoy en día.
Antigenemia: detección directa del antígeno pp65 de CMV en leucocitos.

4. Factores de riesgo

Infección CMV
Receptor con serología CMV (+) Si receptor sero(–), donante sero(+) Tipo de TPH (DnE > familiar) TPH con diferencias HLA	DLT Corticoides (>1 mg/kg/día) EICR [1] Pobre reconst. inmune (CD4, CD8) CMV específica [2]
Enfermedad CMV [3]
Infección CMV previa Carga viral elevada EICR [1]	Pobre reconst. inmune (CD4, CD8) CMV específica [2] Enfermedad por CMV preTPH [4]

[1] Está bien establecido que la EICR es un factor riesgo de infección citomegálica. Por el contrario, está más controvertido que la infección por CMV sea un factor de riesgo de EICR aguda (Cantoni, 2010). Sin embargo, los pacientes CMV sero(+) desarrollan más EICR, hecho que no se ve modificado por la profilaxis antiviral anti-CMV disponible. [2] La respuesta inmune celular CMV específica se considera fundamental para el control de la infección y prevención de desarrollo de enfermedad. Varios de los factores de riesgo (EICR, diferencias HLA, DLT, corticoides) lesionan la reconstitución inmune. [3] Actualmente al menos en el 50% de los casos ésta se desarrolla después del día +100 del TPH. [4] La enfermedad por CMV pre-TPH es un factor de riesgo determinante para el desarrollo de enfermedad por CMV posTPH y predice una muy pobre SRV (Fries, 2005). Por ello es fundamental prevenir el desarrollo de enfermedad por CMV antes del TPH, hecho que ocurre cada vez con más frecuencia (tto. con alemtuzumab, otros fármacos IS). El uso del ruxolutinib en pacientes no trasplantados se ha asociado a infecciones oportunistas graves entre ellas CMV, tuberculosis, leucoencefalopatía multifocal progresiva, criptococo, toxoplasmosis, reactivación de hepatitis B, retinitis por CMV). En cambio, el uso de ruxolutinib en el tratamiento de EICR refractario se ha asociado a tasas de reactivación esperables en ese contexto.

5. Principales manifestaciones clínicas

Gastroenteritis:

La forma más frecuente en la actualidad (≥70%). Las náuseas y vómitos, sin disfagia, pueden ser los únicos síntomas de la esofagitis. Con frecuencia se asocia a EICR GI. La antigenemia CMV es con frecuencia negativa. La PCR en sangre también puede resultar negativa, por lo que ante la sospecha hay que proceder a realizar endoscopia pese a tener resultados virológicos negativos.

Neumonitis intersticial:

Tos no productiva, hipoxemia, disnea y fiebre con hallazgos radiológicos de un proceso intersticial que evoluciona hacia un infiltrado difuso. Se asocia con elevada mortalidad.

Retinitis:

Poco frecuente.

Otras:

Destacar la encefalitis, forma poco común pero asociada a elevadísima mortalidad (>90%) y elevada incidencia de CMV resistentes a antivirales (cercana al 100%). Es una manifestación tardía (mediana 7 m) que aparece precedida de múltiples episodios de replicación del virus (Reddy, 2010).
Otras: hepatitis, úlceras perianales, lesiones orales, nefritis, etc.

6. Criterios diagnósticos actuales de enfermedad por CMV

Para el diagnóstico de la enfermedad se requiere la presencia de síntomas y signos indicativos de afección orgánica junto con la detección de infección mediante la identificación directa del virus o de alguno de sus componentes con diversas técnicas (cultivo, histología, detección de Ag o DNA).
Deben emplearse criterios válidos, adaptados para pacientes trasplantados (Ljungman, 2017), para establecer el diagnóstico de enfermedad.
El uso de la serología, mediante la detección de seroconversión o de IgM anti-CMV, se ha excluido de los criterios diagnósticos actuales.
En las últimas definiciones se incorporan las técnicas de PCR a la definición de determinadas enfermedades.
En el TPH se debe evitar el término síndrome por CMV, empleado y aceptado en el TOS.
En las definiciones actuales, la enfermedad por CMV se clasifica en 3 categorías diagnósticas (probada, probable y posible) similar a lo que se hace desde hace años para la clasificación de las enfermedades fúngicas invasivas. No todos los tipos de enfermedad por CMV tienen las 3 categorías de diagnóstico (ver tabla) (Ljungman, 2017):

Enfermedad por CMV	Probada	Probable	Posible
Neumonía	Sí	Sí	Sí
Gastrointestinal	Sí	Sí	Sí
Hepatitis	Sí	No	No
Retinitis	Sí	No	No
Encefalitis	Sí	Sí	No
Nefritis	Sí	No	No
Cistitis	Sí	No	No
Miocarditis	Sí	No	No
Pancreatitis	Sí	No	No
Otras	Sí	No	No
Síndrome	No	Sí	No

6.1. Categorías diagnósticas por tipo enfermedad

Neumonía

Probada: síntomas y/o signos clínicos de neumonía + detección en biopsia pulmonar del CMV mediante cultivo, estudio histopatológico, análisis inmunohistoquímico o hibridación in situ.
Probable: síntomas y/o signos clínicos de neumonía + detección del CMV en el LBA por cultivo o por PCR cuantitativa.
Posible: síntomas y/o signos clínicos de neumonía + detección del CMV en biopsia pulmonar por PCR.

Enfermedad gastrointestinal

Probada: síntomas GI + hallazgo endoscópico de lesiones macroscópicas mucosas + demostración de CMV por histología en biopsia de las zonas de lesión mediante cultivo, estudio histopatológico, análisis inmunohistoquímico o hibridación in situ.
Probable: síntomas GI + demostración de CMV por histología en biopsia de las zonas de lesión mediante cultivo, estudio histopatológico, análisis inmunohistoquímico o hibridación in situ. En esta categoría NO se requiere la presencia de lesiones mucosas macroscópicas.
Posible: síntomas GI + demostración de CMV en biopsia mediante PCR.

Hepatitis

Probada: elevación de la bilirrubina y/o enzimas hepáticos + ausencia de otra causa documentada de hepatitis + detección del CMV en la biopsia hepática mediante cultivo, estudio histopatológico, análisis inmunohistoquímico o hibridación in situ.
No hay categoría probable ni posible para la hepatitis por CMV.

Encefalitis

Probada: síntomas de afectación del SNC junto con la detección del CMV en biopsia cerebral mediante cultivo, estudio histopatológico, análisis inmunohistoquímico, o hibridación in situ o preferiblemente por PCR cuantitativa.
Probable: síntomas de afectación del SNC junto con la detección del CMV en el LCR sin contaminación visible por sangre + evidencia de encefalitis por prueba de imagen o electroencefalograma.
No hay categoría posible de encefalitis.

Retinitis

Probada: presencia de las típicas lesiones de retinitis por CMV confirmadas por un oftalmólogo experimentado. No es un requisito la demostración del CMV. No obstante, si la presentación no es típica o no hay oftalmólogo experto disponible, el diagnóstico de retinitis se tiene que apoyar en la documentación del CMV por PCR en el vítreo.
No hay categoría probable ni posible para la retinitis por CMV.

7. Efectos indirectos del CMV en el TPH

Estos efectos consisten en la asociación de diversos eventos con la sero(+) y/o el desarrollo de infección por el virus, pero no con el desarrollo de enfermedad.
Los efectos indirectos del CMV se han demostrado fundamentalmente en el alo-TPH de DnE y en el de familiar realizado con DLT del inóculo.
El impacto de estos efectos indirectos en cuanto a morbi-mortalidad puede ser claramente superior a la mortalidad ocasionada por el virus de forma directa.
El uso del ganciclovir profiláctico o en forma de tto. precoz de la infección no disminuye este exceso de mortalidad en los pacientes CMV sero(+).
Entre los efectos indirectos del CMV se encuentran:

Aumento de EICR.
Aumento de MRT.
Peor SRV.
Mayor mortalidad por bacteriemias e infecciones fúngicas.

8. Métodos de detección precoz de infección

8.1. Conceptos básicos

Las técnicas de detección precoz de la infección por CMV son de enorme importancia al ser la base para el tto. anticipado (preemptive therapy).
Actualmente, de acuerdo con las recomendaciones de la ECIL (Ljungman, 2019), la vigilancia virológica para el CMV se realiza en muestras de SP empleando PCR cuantitativa.
Existen reactivaciones locales en pulmón que no se detectan en sangre. La enfermedad GI con frecuencia no tiene antigenemia ni PCR por CMV detectable.
No hay puntos de corte universalmente aceptados para iniciar el tto. anticipado. (Ljungman, 2019). Existe importantes variaciones entre centros (Solano, 2015). Hay centros que aplican puntos de corte distintos atendiendo al tipo de TPH o situación clínica (Boeckh, 2009).

8.2. Técnicas

PCR: la detección de DNA del CMV mediante PCR es la técnica de elección actualmente para la monitorización del CMV La automatización de la técnica permite manejar un buen número de muestras de forma cada vez más sencilla y rápida. No presenta dependencia del examinador. Como muestra se pueden emplear leucocitos, sangre total o plasma. En la práctica se utiliza y se recomienda sangre total o plasma (Ljungman, 2019).
AgCMV: detecta la proteína pp65 del CMV en los leucocitos. Es muy dependiente de la experiencia del examinador y requiere una importante dedicación de tiempo por parte de éste. La neutropenia puede afectar a su rendimiento. En Europa y EEUU está prácticamente en desuso para la monitorización del CMV.
Cultivo viral: está en desuso para la detección precoz de la infección y establecimiento de tratamiento anticipado.
Existen otras técnicas como la captura híbrida de DNA y las técnicas de NASBA (Nucleic Acid Sequence-Based Amplification). La detección de mRNA de CMV mediante técnica de NASBA ha mostrado ser útil, pero tiene escasa implantación.

9. Prevención de la enfermedad por CMV (Guía ECIL, Ljungman, 2019)

Justificación
El tratamiento de la enfermedad establecida es insatisfactorio. La mortalidad de la principal enfermedad por CMV, la neumonitis es elevada (50%-80%) y similar para TPH autólogo, alogénico y pacientes oncohematológicos sin TPH. No existen estudios aleatorizados que demuestren la eficacia del tto. anti-CMV en estos pacientes. Evidencia sustentada en estudios no controlados. Por ello, debe prevenirse el desarrollo de enfermedad por CMV.
Estrategias de prevención [1]
Pacientes CMV(+), o con donante CMV(+)	Profilaxis antiviral, o Tto. anticipado de la infección
Pacientes CMV(–), con donante CMV(–), si alo-TPH	Política de soporte hemoterápico adecuado. No se recomienda administrar profilaxis, pero si vigilancia virológica + tto. anticipado en todos los alo-TPH

[1] Actualmente, hay dos estrategias con el máximo nivel de recomendación (AI) para la prevención de complicaciones por CMV: la profilaxis con letermovir o el tto. anticipado. Esto supone un cambio histórico. Hasta estas recomendaciones la estrategia de elección para la prevención del CMV era el tto anticipado, NO la profilaxis.

9.1. Terapia anticipada

Una de las dos estrategias de elección en alo-TPH para pacientes sero (+), y la de elección en los paciente sero (-):

Fármacos de elección: ganciclovir o foscarnet (AI). Ambos son igualmente eficaces (si bien se suele emplear más el ganciclovir). Si existen citopenias, se prefiere foscarnet.
Valganciclovir no autorizado para esta indicación; ampliamente usado. En las guías ECIL (Ljungman, 2019) se indica que puede emplearse en lugar del ganciclovir o foscarnet (nivel recomendación AIIu) excepto en pacientes con EICR gastrointestinal severo.

9.1.1. Profilaxis con antivirales de alta potencia

La profilaxis primaria se ha estudiado en pacientes CMV sero(+) de alo-TPH. No se ha estudiado lo suficiente en pacientes sero(-) con donantes CMV sero(+).

Letermovir: Una de las dos estrategias de elección en alo-TPH para pacientes CMV sero(+) (AI). En base a un ensayo aleatorizado fase 3 (Marty, 2017).
Ganciclovir recomendación marginal (CI). En la práctica rara vez empleado.
Foscarnet: recomendación EN CONTRA de su uso en profilaxis (DIIu).

9.1.2. Profilaxis con antivirales de baja potencia e inmunoglobulinas

Con aciclovir (CI) o valaciclovir (BI). Opción siempre asociada a vigilancia virológica y tto. anticipado. Aunque no disminuye la incidencia de la enfermedad por CMV, sí que disminuye la infección en sangre (antigenemia o PCR) y la necesidad de tto. anticipado.
Recomendación EN CONTRA del uso de Ig específicas o inespecíficas para la profilaxis (DI).

10. Tratamiento de la enfermedad citomegálica (Ljungman, 2019)

10.1. Neumonitis o enteritis por CMV

Ganciclovir, como fármaco de elección (AIIu).
Foscarnet se puede usar como alternativa (AIII).
Las IgIV inespecíficas se consideran una medida opcional (CIII), no obligada (500 mg/kg IV a días alternos –7 a 10 dosis– y después semanal x 4 sem). No existe estudios aleatorizados que demuestren el beneficio de la Ig. En el estudio retrospectivo más amplio hasta la fecha de neumonitis por CMV en TPH, la Ig asociada a tto. antiviral no aumentó la SRV (Erard, 2015). Similar resultado se encontró en un estudio previo con menos casos (Machado, 2000).
Como tto. de rescate se puede emplear cidofovir o la combinación de ganciclovir y foscarnet (BIIu).

10.2. Otras enfermedades por CMV

Monoterapia (ganciclovir o foscarnet) sin asociación con Ig (BIIu).
Como tto. de rescate se puede emplear cidofovir o la combinación de ganciclovir y foscarnet (BIIu). El ganciclovir intravítreo puede emplearse en la retinitis por CMV (BIIt).
El valganciclovir puede usarse en vez de ganciclovir o foscarnet (BIII) excepto en casos de EICR gastrointestinal severo.

10.3. Dosis de los fármacos antivirales en el TPH para el manejo del CMV

Aciclovir	Profilaxis: 500 mg/m² c/8 h IV ó 800 mg c/6 h VO Tto. anticipado: NO Tto, enfermedad: NO Ajuste según función renal: SÍ +
Valaciclovir [1]	Profilaxis: 1.000-2.000 mg c/6 h VO Tto. anticipado: NO Tto. enfermedad: NO Ajuste según función renal: SÍ +
Letermovir [2]	Profilaxis: 480 mg c/24 h VO o IV En combinación con CsA la dosis se debe bajar a 24 mg/día No requiere ajuste para IR o hepática leve a moderada No está recomendado en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh), no hay recomendación de dosis para pacientes con enfermedad renal terminal que estén o no en diálisis No nefrotóxico, no mielotóxico
Ganciclovir [3][4]	Profilaxis: 5 mg/kg c/12 h IV x 5 días, seguidos de 5 mg/kg/d IV Tto anticipado: Inducción: (14 d) 5 mg/kg c/12 h IV Mantenimiento [5]: 6 mg/kg/d IV Tto enfermedad: Inducción: (21-28 días) 5 mg/kg c/12 h IV Mantenimiento: (4 sem) 6 mg/kg/d h IV Ajuste según función renal: SÍ + Cada dosis en infusión de 1 h
Foscarnet [6]	Profilaxis: 90 mg/kg c/12 h IV x 5 días, seguidos de 90 mg/kg/d IV (3 días x sem) Tto. anticipado: Inducción: (14 días) 60 mg/kg c/12 h IV Mantenimiento: [4] (1-2 sem): 90 mg/kg/d IV Tto. enfermedad: Inducción: (21-28 d) 60 mg/kg c/8 h (o 90 mg/kg c/12 h) IV Mantenimiento: (4 sem) 90 mg/kg/d IV Ajuste según función renal: SÍ +++ Dosis de 60 mg/kg en infusión de 1 h; 90 mg/kg en 2 h
Cidofovir [7]	Profilaxis: NO Tto. anticipado: Inducción: 3 mg/kg IV (1 x sem – 2 dosis) Mantenimiento: [4] (1-2 sem): 3 mg/kg IV (c/2 sem) Tto. enfermedad: Inducción: 3-5 mg/kg IV, 1 x sem (x 2-3 dosis total) Mantenimiento: 3-5 mg/kg IV (cada 2 sem) Ajuste según función renal: SÍ +++ Cada dosis en infusión de 1 h
Valganciclovir [3][4][8]	Profilaxis: no hay estudios Tto. anticipado: Inducción: (14 días) 900 mg c/12 h VO Mantenimiento: [4] (14 días) 900 mg c/12 h VO Tto. enfermedad: Escasa experiencia Ajuste según función renal: SÍ +

[1] La dosis de valaciclovir empleadas en los estudios aleatorizados fue de 2 g c/6 h. La recomendación de 1 g c/6 h es del EBMT (Ljungman, 2004). [2] El letermovir está autorizado por la EMA desde el 26-2-2018. De forma incompresible no está comercializado en España (a fecha julio 2021), siendo el único país europeo en esta circunstancia. [3] Vigilar función renal y neutrófilos. [4] Cuando se use ganciclovir (o valganciclovir) es muy importante evitar que los neutrófilos disminuyan <1 x10⁹sup/L, ya que la neutropenia asociada al ganciclovir es un factor de riesgo independiente para la mortalidad en el TPH. Por ello, si disminuyen las cifras se administrará G-CSF para evitar la disminución a <1 x10⁹/L, o se cambiará a otro antiviral menos mielotóxico como el foscarnet. [5] La duración del mantenimiento del tto. anticipado varía según los centros, pero se recomienda entre 1 a 2 semanas. Hay centros que NO administran tto. de mantenimiento. [6] Vigilar función renal y electrolitos (calcio, fósforo, potasio y magnesio). [7] Se debe administrar siguiendo rigurosamente las indicaciones de hidratación y premedicación (probenocid). Vigilar nefrotoxicidad (creatinina) y la aparición de proteinuria en cada dosis. [8] El Valganciclovir es el profármaco de ganciclovir y tiene una buena biodisponibilidad por vía oral (75%). No aprobado para su uso en TPH. Su empleo en TPH debe hacerse en la forma de uso compasivo.

11. Inmunoglobulinas y CMV

Profilaxis: actualmente las IgIV NO se recomiendan para prevenir la infección o el desarrollo de la enfermedad por CMV (Ljungman, 2019). Además de falta de eficacia, el empleo de IgIV profilácticas se ha asociado con un incremento significativo de SOS/VOD tanto en auto- como alo-TPH y a un retraso en la reconstitución inmune.
Tratamiento de la enfermedad por CMV, la adicción de IgIV se considera opcional para la neumonía, no para otras formas de enfermedad por CMV. Las Ig específicas no ofrecen ningún beneficio con respecto a las inespecíficas y en cambio son sustancialmente más caras.

12. Falta de respuesta / resistencia al tto. antiviral

En el 2019 se publicaron las definiciones de resistencia y refractariedad del CMV, tanto para infecciones como para enfermedades por este virus (Chemaly, 2019). Se diferencia:

CMV refractario: definición clínica basado en una respuesta subóptima al tto. A su vez de distingue infección y enfermedad refractaria o probablemente refractario.
CMV resistente: definición analítica basada en la demostración de una resistencia fenotípica o genotípica que confiere resistencia al agente antiviral.

En el TPH, en la mayor parte de los casos la falta de respuesta de la infección es por refractariedad no por resistencia del CMV.
El uso de corticoides a más de 1 mg/kg se asocia a persistencia de la infección pese a tto. antiviral. Por tanto, intentar disminuir la dosis en lo posible.
Los aumentos de la AgCMV o PCR en las 2 primeras sem, y en particular en la primera sem, en ausencia de síntomas clínicos, no deberían inducir al cambio del antiviral.
La resistencia del CMV a los antivirales de uso clínico se producen por mutaciones en 2 genes del virus: UL97 (fosforilasa), lo más frecuente; y UL54 (DNA polimerasa).

12.1. Si se sospecha resistencia viral

Modificar el tto. según se indica a continuación. Si el paciente recibe ganciclovir (o valganciclovir):

Cambiar a foscarnet o añadirlo al tto.
Suele existir resistencia cruzada con cidofovir aun en el caso de que nunca lo haya recibido anteriormente.

Si el paciente está recibiendo foscarnet:

Cambiar a ganciclovir (de preferencia) o a cidofovir.
Es excepcional la resistencia en este caso a cidofovir o ganciclovir (salvo que haya recibido con anterioridad y de forma prolongada este último fármaco).

Si el paciente está recibiendo cidofovir:

Cambiar a foscarnet.
En este caso, si hay resistencia por mutación de la UL54, el virus será siempre resistente a ganciclovir, aunque nunca haya recibido antes ganciclovir.

13. Nuevos agentes para el manejo del CMV en el TPH

Maribavir: fármaco no comercializado, Es un antiviral de administración oral, no nefrotóxico, no mielotóxico. Incluye en su espectro antiviral al CMV y el VEB. Posología cómoda, c/12 h. En profilaxis primaria el maribavir fracasó en el estudio fase III (Marty, 2011). Actualmente en estudio en fase III para tto. anticipado de infecciones por CMV.
Brincidovofir: el agente antiviral de más amplio espectro cubriendo muchos virus DNA. Fracasó en estadio aleatorizado fase 3 en profilaxis en alo-TPH (Marty, 2019). En 2019 se discontinuó su uso para CMV y adenovirus por parte del laboratorio propietario (Chimerix). Actualmente se encuentra autorizado por la FDA (6-4-2021) para el tto. de la viruela. Su desarrollo clínico para pacientes con TPH es incierto en este momento por parte del laboratorio propietario (SymBio Pharmaceuticals, julio 2021).
Una vacuna recombinante plasmídica que induce la producción de glicoproteína pp65 y gB, fracasó en un estudio en fase III en profilaxis del CMV en TPH alogénico (Ljungman, 2021).
Existen diversos estudios de inmunoterapia celular adoptiva frente al CMV en el TPH alogénico (Boeckh, 2015). Ninguna de estas terapias es fácilmente accesible para los centros de TPH. Se debe considerar actualmente un procedimiento experimental. La mayor parte de estos estudios se han empleado como medida profiláctica. Menos experiencia como tto. anticipado o tto. para pacientes con enfermedad por CMV.
Hay aproximaciones que emplean líneas multivirus de donante de tercera parte (no familiar, no el donante de progenitores), que se preparan con antelación y están listas para su uso bajo petición (off-the-shelf) (Leen, 2013).

VIRUS HERPES SIMPLE (HS)

1. Incidencia, clínica y diagnóstico

Incidencia:

La seroprevalencia a HS tipo 1 es de >80%.
Las infecciones por HS tipo 1 son muy frecuentes (80% sin profilaxis), mientras que el herpes genital es poco frecuente en esta población de pacientes.
Los pacientes que reciben tto. con rituximab o alemtuzumab tienen un riesgo aumentado de infecciones por herpes virus, incluyendo al HS.
La mayoría de las infecciones posTPH provienen de la reactivación del HS que porta el paciente (latente en diferentes ganglios nerviosos del organismo). Las primoinfecciones posTPH son poco frecuentes
La serología HS del donante de PH es importante:

Donante sero(+) ⇒ Paciente sero(+) = clara menor incidencia de reactivación, enfermedad y resistencia antiviral que si Donante sero(–). Se interpreta que esta protección se produce mediante una transferencia de inmunidad virus específica del donante al receptor.

Cronología:

Típico en el 1er mes posTPH en fase de neutropenia y mucositis.
Fuera del periodo periTPH, se ven en el seno de EICR o TIS.

Clínica:

Gingivoestomatitis: es la manifestación más frecuente (el 85% de los casos de enfermedad por HS). Puede ser muy severa y complicarse con esofagitis, sin asociarse a lesiones labiales sugestivas de herpes en muchos casos.
Hepatitis: es excepcional. Se presenta precozmente posTPH en ausencia de profilaxis antiviral y se asocia con una elevada mortalidad. Hay que considerar este diagnóstico cuando un paciente sero(+) desarrolla posTPH dolor abdominal, fiebre y elevación de las transaminasas e iniciar sin demora tto. empírico antiviral. El tto. antiviral precoz parece ser beneficioso.
Neumonitis: excepcional (5% de las neumonías antes de disponer de aciclovir).

Diagnóstico:

La clínica es clara en algunos casos (herpes orales) pero en el resto (esofagitis, hepatitis, encefalitis, neumonitis) e incluso en bastantes casos de mucositis oral por HS es imposible sin realizar pruebas adicionales (endoscopia con biopsia, cultivo viral de lesiones sospechosas, PCR en LCR, biopsia de órgano sospechoso).

2. Profilaxis y tratamiento

Profilaxis:

Obligada en pacientes HS sero(+) en el periodo periTPH en alo-TPH (AI).
Los alo-TPH con EICR o TIS (incluidos corticoides) requieren profilaxis prolongada (BII).
En el auto-TPH la recomendación es de menor grado (CIII) (Zaia, 2009), tan sólo cuando el régimen de acond. Se asocie a mucositis.
No es necesaria en pacientes sero(–) (DIII), o si el donante es sero(+).
Si profilaxis para el CMV o VZ, o tto. Para el CMV (ganciclovir, foscarnet) no se requieren medidas adicionales.

Tratamiento:

Situaciones donde efectuar tto. empírico sin esperar a confirmar el diagnóstico:

Sospecha de hepatitis, esofagitis o neumonitis que pudiera estar causada por HS en un paciente sin profilaxis anti-HS.
Mucositis severa ulcerativa en paciente sin profilaxis anti-HS. En esta situación es muy difícil o imposible saber si el HS juega un papel o no.
Recordar que el HS se excreta a nivel faríngeo de forma periódica, por lo que un aislamiento en cultivo oral de HS no significa necesariamente que exista enfermedad.

2.1. Resistencia a antivirales

Los receptores de TPH son los pacientes con mayor incidencia de HS resistentes al aciclovir (10,9%), superando incluso a pacientes con SIDA.
La mayoría de HS resistentes se aíslan en el alo-TPH (18,4% vs. 1,2% en auto).
La resistencia se debe normalmente a alteraciones en la timidíncinasa viral ⇒ resistencia al aciclovir, penciclovir y ganciclovir, permaneciendo sensible al foscarnet.

Por tanto, en los casos sospechosos de resistencia a aciclovir, la droga de elección es el foscarnet (BIII) (BI en Zaia, 2009).
En el TPH se han descrito resistencias a aciclovir y a foscarnet. En este caso, la única opción terapéutica sistémica es cidofovir (BIII).

3. Antivirales y herpes simple

Situación clínica	Vía y duración Posología
Profilaxis peri-TPH (sólo si sero+)	VO o IV (preferida si mucositis) x 3-5 sem tras TPH [1] ACV (AI) IV: 250 mg/m² c/12 h VO: de 3 x 200 a 2 x 800 mg/d VALA (AII): 2 x 500 mg/d VO FCV (BIII): 2 x 500 mg/d VO
Profilaxis post-injerto	Oral [2]. Mientras dure EICR o el tto. esteroideo (BII) [2] ACV (BIII): 2 x 800 mg/d VO VALA (BIII): 2 x 500 mg/d VO
HS visceral o formas graves mucocutáneas	IV x 7-10 días ACV (AI): 250 mg/m² ó 5 mg/kg c/8 h
Encefalitis, neumonitis, hepatitis	IV x 14-21 días ACV (CIII): 500 mg/m² ó 10 mg/kg c/8 h (cada dosis en 1 h) [3]
Formas menos severas de HS	Oral x 10 días ACV (AI): 200-400 mg x 5 veces/d [4] VALA (BIII): 2 x 500 mg/d FCV (BIII): 2 x 500 mg/d
Herpes recurrentes	Oral, continuo ACV: 400 mg c/12 h VALA: 500-1000 mg c/24h
Herpes resistente a ACV	IV x 7-21 días Foscarnet (BIII): 40 mg/kg c/8 h ó 60 mg/kg c/12 h

VALA= valaciclovir. ACV= aciclovir. FCV= famciclovir. [1] Lo habitual es iniciar la profilaxis al comienzo del acond. del TPH y continuarla hasta que ocurra el injerto o hasta que se resuelva la mucositis, lo que sea más largo o bien hasta el día +30 posTPH (AI) (Zaia, 2009). [2] La profilaxis a largo plazo frente a HS debe hacerse con dosis suficientemente altas (como las que aparecen en la tabla) para evitar la aparición de resistencias (BII) (Zaia, 2009). [3] La infusión rápida de dosis altas de ACV puede producir un cuadro de fracaso renal agudo con dolor lumbar característico. Con dosis altas emplear siempre bomba de infusión y no menos de 1 h de infusión. [4] ACV c/4 h respetando sueño (24 h – 8 h), posología muy incómoda. Emplear valaciclovir de administración más cómoda.

VIRUS VARICELA ZÓSTER (VZ)

1. Incidencia, clínica y diagnóstico

Incidencia:

Muy frecuente, 50% a los 5 años del TPH (similar en alo-TPH y auto).
En TSCU de DnE en adultos llega al 80% sin profilaxis.
El factor de riesgo más significativo es la EICRc.

Cronología:

Mediana de aparición: 5 mes.
Periodo de mayor riesgo: 2-6 meses posTPH.

Clínica:

Forma de presentación:

Zóster localizado en el 85% de los casos.
Forma varicelosa en el 15% restante.

15% de las presentaciones iniciales como zóster se diseminan.
Neuralgia post-zóster: 30%-40% de los pacientes con zóster.
Forma especial: zóster visceral.

Una forma peculiar en el TPH (tanto en alo- como en auto-TPH), es la presentación visceral (generalmente abdominal) sin lesión cutánea precedente. El paciente se presenta con dolor abdominal, elevación de transaminasas y con frecuencia con hiponatremia, fiebre y elevación de enzimas pancreáticos. Este cuadro es similar al descrito de hepatitis por HS.
En algunos casos, el típico rash vesiculoso aparece días después de haberse iniciado el cuadro, pero en otros nunca llega a aparecer.
La mortalidad de esta presentación es elevada (50%), en parte por la dificultad de realizar un diagnóstico e instaurar precozmente un tto. antiviral.

Diagnóstico:

El diagnóstico clínico es fácil en la mayoría de los zóster típicos.
No son infrecuentes las formas cutáneas de presentación atípicas, generalmente varicelosas ⇒ confirmación mediante técnicas de laboratorio:

Cultivo viral de las lesiones (que no suele ser rentable).
Técnicas de DFA (Direct Fluorescent Antigen), técnica rápida y específica.
Extensión en búsqueda de células de Tzanck (rápido, pero no específico ya que pueden aparecer por infección HS).
PCR, rápida, sensible y específica.
Ante cuadros sospechosos de zóster visceral la PCR en sangre pueden ayudar al diagnóstico precoz y así disminuir la mortalidad de estos cuadros.

2. Profilaxis y tratamiento

Profilaxis post-exposición:

La transmisión del virus VZ ocurre por vía inhalatoria, en el caso de exposición a varicela, y por vía cutánea (exposición a varicela o zóster localizado).
La profilaxis se considera indicada tras una exposición de riesgo en pacientes sero(-) en: 2 primeros años posTPH; EICR; TIS (AII).
Administrar Ig específicas <96 h de la exposición (AII). Si no está disponible la Ig (situación bastante común) emplear profilaxis antiviral (AIII).
La profilaxis post-exposición en sero(+) es opcional (CIII).

Profilaxis de reactivación:

En todos alo-TPH VZ sero(+) hasta el año posTPH (AII) o más si EICR y TIS (BII).
La profilaxis a largo plazo en receptores VZ sero(+) de auto-TPH es controvertida (CII) (Zaia, 2009).
Para el empleo de vacunas en la prevención del VZ, ver capítulo 3.8.

Tratamiento:

Recordar que ante la sospecha de zóster visceral el tto. empírico se debe comenzar sin esperar a confirmar el diagnóstico (AIII).
Todos los receptores de un TPH, que desarrollen zóster o varicela deben tratarse de inmediato, ya que de no hacerlo se corre el riesgo de diseminación visceral y curso fatal.
En receptores de TPH es excepcional encontrar VZ resistentes (1 caso descrito en 2008). En estos casos, la droga de elección es el foscarnet.

2.1. Antivirales y virus varicela zóster

Situación clínica	Vía y duración Posología
Profilaxis post-exposición	IV, 1 dosis (AII), 1ª opción Ig anti-VZ: 1 mL/kg en PF de 1 mL/min. VO (AIII) desde el día +3 al +21 post-exposición ACV: 4 x 800 mg/d VO VALA: 3 x 1000 mg/d VO FCV: 3 x 500 mg/d VO
Profilaxis reactivación	Oral hasta 1 año posTPH alogénico (AII) [1] ACV: 2 x 800 mg/d VALA: 2 x 500 mg/d
Varicela, zóster visceral o diseminado	IV (AI) [2] ACV (AIII): 500 mg/m² c/8h IV
Zóster localizado estable	Oral (CIII) [2] [4] ACV [3]: 5 x 800 mg/d VO VALA: 3 x 1000 mg/d VO FCV [5]: 3 x 500 mg/d VO
Zóster resistente ACV	IV Foscarnet (AIII): 60 mg/kg c/12 h IV

[1] Prolongar su administración en pacientes con EICR o que reciban TIS (BII). [2] Duración tto: mínimo 7 días, y hasta 2 días tras la transformación de todas las lesiones en costras. [3] Por comodidad de administración se prefiere valaciclovir o famciclovir al aciclovir. [4] En las guías también se recomienda también brivudina (125 mg en 1 toma/día), pero en la práctica no se suele emplear. En ficha técnica se contraindica su uso en pacientes que reciban QT, estén inmunodeficientes o reciban IS. Su administración junto con derivados fluoropirimidínicos está absolutamente contraindicada ya que puede dar lugar a toxicidad potencialmente fatal. [5] Famciclovir: la dosis es el doble de la recomendada en pacientes inmunocompetentes, y se basa en un estudio aleatorizado (Tyring, 2001). No administrar dosis única diaria de famciclovir como tto. en estos pacientes.

HERPES TIPO 6 (HHV6)

1. Incidencia, clínica y diagnóstico

Incidencia:

Seroprevalencia muy elevada en población general (>95%).
Dos variantes: HHV6-A y HHV6-B. La variante B es la causante del exantema súbito (también llamada sexta enfermedad o roséola infantil). No se conoce enfermedad relacionada con la variante A.
PosTPH: infección detectada en sangre muy frecuente (50-70%), de forma precoz (2-4 sem posTPH).
Integración cromosómica (IC): es una característica única de este virus. Esta IC ocurre en un 1%-2% de la población general, y en estos casos el virus se transmite cromosómicamente de padres a hijos. Esto puede dar lugar a errores diagnósticos de infección refractaria por PCR a títulos muy elevados que no responden a tto. antiviral (ver diagnóstico).

Clínica:

Encefalitis, relativamente rara. El paciente puede presentar disminución de conciencia, confusión, pérdida de memoria (quizás lo más característico del cuadro). El TC cerebral suele ser normal. Se requiere RM, que suele mostrar afectación de lóbulos temporales.
Mielosupresión o retraso del injerto.
Rash que puede confundirse con EICR, asociado generalmente a un cuadro febril.

Diagnóstico:

La serología no tiene valor diagnóstico en el TPH. No distingue entre el HHV6-A y B.
La PCR es la técnica de elección (BII), de preferencia técnica cuantitativa, bien en sangre o en LCR. No se recomienda la aplicación de la PCR a muestras de tejido.
Existe test de antigenemia para HHV6 (raramente empleados) y posibilidad de cultivo aunque no en centros asistenciales.

2. Prevención y tratamiento

En el 2019 se publicaron las guías ECIL de manejo del HHV6 en el TPH (Ward, 2019).

Profilaxis:

No se recomienda profilaxis frente al HHV6 posTPH (DIIu).
No se recomienda monitorizar al HHV6 posTPH de forma rutinaria (DIIu).

Tratamiento:

Foscarnet o ganciclovir son los fármacos recomendados en el tto. de la encefalitis (AIIu).

Puede considerarse el uso combinado de ganciclovir y foscarnet (CIII).
No hay información suficiente para recomendar el cidofovir.

Infecciones por herpesvirus

R. de la Cámara

CITOMEGALOVIRUS

1. Introducción

2. Incidencia [1]

3. Infección / Reactivación / Enfermedad

Infección:

Reactivación:

Enfermedad:

3.1. Tipos de infección

4. Factores de riesgo

Receptor con serología CMV (+)

Si receptor sero(–), donante sero(+)

Tipo de TPH (DnE > familiar)

TPH con diferencias HLA

DLT

Corticoides (>1 mg/kg/día)

EICR [1]

Pobre reconst. inmune (CD4, CD8) CMV específica [2]

Infección CMV previa

Carga viral elevada

EICR [1]

Pobre reconst. inmune (CD4, CD8) CMV específica [2]

Enfermedad por CMV preTPH [4]

5. Principales manifestaciones clínicas

6. Criterios diagnósticos actuales de enfermedad por CMV

Neumonía

Gastrointestinal

Hepatitis

Retinitis

Encefalitis

Nefritis

Cistitis

Miocarditis

Pancreatitis

Otras

Síndrome

6.1. Categorías diagnósticas por tipo enfermedad

Probada: síntomas y/o signos clínicos de neumonía + detección en biopsia pulmonar del CMV mediante cultivo, estudio histopatológico, análisis inmunohistoquímico o hibridación in situ.

Probable: síntomas y/o signos clínicos de neumonía + detección del CMV en el LBA por cultivo o por PCR cuantitativa.

Posible: síntomas y/o signos clínicos de neumonía + detección del CMV en biopsia pulmonar por PCR.

Probada: síntomas GI + hallazgo endoscópico de lesiones macroscópicas mucosas + demostración de CMV por histología en biopsia de las zonas de lesión mediante cultivo, estudio histopatológico, análisis inmunohistoquímico o hibridación in situ.

Probable: síntomas GI + demostración de CMV por histología en biopsia de las zonas de lesión mediante cultivo, estudio histopatológico, análisis inmunohistoquímico o hibridación in situ. En esta categoría NO se requiere la presencia de lesiones mucosas macroscópicas.

Posible: síntomas GI + demostración de CMV en biopsia mediante PCR.

Probada: elevación de la bilirrubina y/o enzimas hepáticos + ausencia de otra causa documentada de hepatitis + detección del CMV en la biopsia hepática mediante cultivo, estudio histopatológico, análisis inmunohistoquímico o hibridación in situ.

No hay categoría probable ni posible para la hepatitis por CMV.

Probada: síntomas de afectación del SNC junto con la detección del CMV en biopsia cerebral mediante cultivo, estudio histopatológico, análisis inmunohistoquímico, o hibridación in situ o preferiblemente por PCR cuantitativa.

Probable: síntomas de afectación del SNC junto con la detección del CMV en el LCR sin contaminación visible por sangre + evidencia de encefalitis por prueba de imagen o electroencefalograma.

No hay categoría posible de encefalitis.

No hay categoría probable ni posible para la retinitis por CMV.

7. Efectos indirectos del CMV en el TPH

8. Métodos de detección precoz de infección

8.1. Conceptos básicos

8.2. Técnicas

9. Prevención de la enfermedad por CMV (Guía ECIL, Ljungman, 2019)

El tratamiento de la enfermedad establecida es insatisfactorio.

La mortalidad de la principal enfermedad por CMV, la neumonitis es elevada (50%-80%) y similar para TPH autólogo, alogénico y pacientes oncohematológicos sin TPH.

No existen estudios aleatorizados que demuestren la eficacia del tto. anti-CMV en estos pacientes. Evidencia sustentada en estudios no controlados.

Por ello, debe prevenirse el desarrollo de enfermedad por CMV.

Profilaxis antiviral, o

Tto. anticipado de la infección

9.1. Terapia anticipada

9.1.1. Profilaxis con antivirales de alta potencia

9.1.2. Profilaxis con antivirales de baja potencia e inmunoglobulinas

10. Tratamiento de la enfermedad citomegálica (Ljungman, 2019)

10.1. Neumonitis o enteritis por CMV

10.2. Otras enfermedades por CMV

10.3. Dosis de los fármacos antivirales en el TPH para el manejo del CMV

Aciclovir

Profilaxis: 500 mg/m2 c/8 h IV ó 800 mg c/6 h VO

Tto. anticipado: NO

Tto, enfermedad: NO

Ajuste según función renal: SÍ +

Valaciclovir [1]

Profilaxis: 1.000-2.000 mg c/6 h VO

Tto. anticipado: NO

Tto. enfermedad: NO

Ajuste según función renal: SÍ +

Letermovir [2]

Profilaxis: 480 mg c/24 h VO o IV

Profilaxis: 500 mg/m² c/8 h IV ó 800 mg c/6 h VO

ACV (AI) IV: 250 mg/m² c/12 h VO: de 3 x 200 a 2 x 800 mg/d

ACV (AI): 250 mg/m² ó 5 mg/kg c/8 h

ACV (CIII): 500 mg/m² ó 10 mg/kg c/8 h (cada dosis en 1 h) [3]